原药标准是衡量原药产品质量的准绳，而围绕原药标准制定进行的相关资料评审是原药登记评审的基础。为学习借鉴发达国家农药管理经验，本文对德国农药原药标准制定的要求和程序进行了介绍，供有关农药管理部门及业界借鉴参考。

 

与国内原药标准所涵盖的内容不同，按照德国相关法律法规的要求，本文中提到的原药标准主要包括有效成分的最低含量、显著杂质（含量大于1g/kg)和相关杂质及其他添加剂（additives）的最高含量等产品指纹信息。制定上述原药标准的意义主要在于确保用于制剂加工的原药等同或优于用于毒理和生态毒理学试验的原药样品。不同的生产车间或生产工艺生产的同一原药, 需要提供不同的批次全分析报告。

 

 

原药标准中各组分的限值可以从以下三项数据中推导得出：1）批次（至少5批次）全分析报告；2）用于毒理学试验的原药样品批次分析数据；3）申请者能够提供的其他支持数据 (如质控数据等）。

 

确定杂质最高限量的统计方法主要有三种：

 

1）批次全分析报告中平均值加三倍标准偏差;2）使用批次全分析报告中的最大值；3）从质控数据中推导。申请者必须对所用的统计方法进行说明。德国农药登记管理部门一般使用第 一种方法计算得出杂质最高限量的阈值，如果申请者确定的最高限量远超过该阈值，但用于毒理/生态毒理试验样品批次中该杂质的含量与其声称的限量相当，则声称的限量也可接受。

 

对于有效成分的最低含量，优先采用平均值减去5倍标准偏差的方法计算，且要求其不能低于现有联合国粮农组织（FA0)标准及欧盟91/414附录1中原药标准中规定的限量。如果使用了其他统计方法确定最低含量，申请者需提供说明。

 

如下表中列出的某原药5批次全分析报告中，有效成分、杂质A和杂质B的限量值都与依据相应统计方法得出结果相符，而杂质C的 限量值与依据统计数据得出的理论值差距过大。但如果用于毒理/生态毒理学试验的样品中杂质 C的含量也达到了 20g/kg，则该限值可接受。如果限量值依据其他数据得出，如质控数据等，且根据实际生产情况，需要提高某杂质的限量值，则需要对毒理/生态毒理学试验的样品的相 关性进行说明，相应的数据需要提交到德国联邦风险评价研究所（BfR)和德国联邦环保局 (UBA)进行评审。
 

 

 

 

杂质的毒理相关性由BfR进行评价，生态毒理相关性由UBA进行评价。评价的目的：一是与纯有效成分相比，明确杂质或添加剂未显示出更加值得关注的毒理学/生态毒理学特性； 二是与原药标准中的限量值相比，明确用于毒 理/生态毒理学试验的样品中含有相似量的值得关注的杂质。

 

为进行杂质毒理和生态毒理相关性的评价， 需要提交用于毒理/生态毒理学试验样品的产品 组成，以与原药标准中规定的各限值进行比较, 对于含量小于6g/kg的非相关杂质，其最大的允许偏差为3g/kg,对于含量大于6g/kg的非相关杂质，其最大的允许偏差为其含量的50%。

 

如果用于毒理/生态毒理学试验的样品满足相关要求，可视为原药产品的毒理学终点数据已涵盖了杂质和添加剂，不需要进一步为杂质和添加剂提供额外的安全性数据。上述毒理学终点数据除包含急性毒性数据外，还应包含致癌、致突变和生殖毒性数据。对非相关杂质和添加剂，还可从暴露量的角度解释，在一定的含量下，其不会对环境或人类健康造成负面影响。申请者也可提供其他辅助性支持数据如 QSAR (结构-活性定量关系）。但德国农药管理部门认为，截至到目前为止，QSAR对哺乳动物毒性的预测能力有限，大多数现有的基于结构预警的QSAR模式，主要用于预测化合物可能存在危害，而不是用于排除其不存在危害。

 

如不能满足上述条件，则需视情况进一步提供数据，具体要求如下：对含量小于等于10g/kg 的杂质，需要提供Ames毒性试验数据；对于含量在10-50g/kg的杂质，需要提供全套体外基因毒性试验数据，视需要提交急性经口、皮肤致敏和发育毒性数据；对于含量大于50g/kg的杂质, 视需要提交28或92天亚慢性毒性数据。对上述试验，申请者可自行决定使用杂质和添加剂作为试验样品或使用原药作为试验样品。原则上，本着节约成本的目的，推荐使用后者。

 

综上所述，因批次分析报告的样品（有代表性的生产样品）和用于安全性评价的试验样品关系密切，德国的农药原药产品标准由三个部门共同评审制定，且评审的主要目的之一是确定二者之间的等同性，可为我国制定相关农药样品管理政策提供思路。