作者：丁亚伟 杨丙连 陆成梁 上海泰禾国际贸易有限公司
丙硫菌唑(prothioconazole)是由德国拜耳公司研发的一种广谱、高效的三唑硫酮类杀菌剂，主要用于防治谷类、麦类及豆类作物的众多病害，与传统三唑类杀菌剂相比，由于在分子结构中硫酮结构的引入，使其具有更广谱的杀菌活性。丙硫菌唑2004年在英国取得登记，随后2005年在瑞典上市，2006年在澳大利亚、法国登记，2007年在美国登记。2008年8月，丙硫菌唑作为新有效成分列入欧盟农药登记条例(1107/2009)已登记有效成分名单。2009年在意大利登记上市。除上述国家外，在德国、加拿大、巴西、阿根廷和土耳其等国家也已登记上市。丙硫菌唑市场增长迅速，上市第2年即2005年就取得了过亿美元的销售额；2007年销售额为2.39亿美元；2009年为4.21亿美元，5年复合年增长率高达69.6%；2011年销售额为5.10亿美元，较上年增长了32.4%，2017年达到了7.23亿美元。
随着专利过期，该产品的使用量和施用范围进一步扩大，对该产品的需求会逐步增加。丙硫菌唑的结构式见图1，存在“硫羰式”与“巯基式”2种互变异构。
图1 丙硫菌唑的互变异构
目前丙硫菌唑终产品合成的主流工艺为氯化铁(III)氧化工艺，反应溶剂一般为低级醇类，生产结束后产生大量含醇类物质的氯化亚铁废水，处理工艺烦琐，不利于其再生及套用。
CN1411450A公开了丙硫菌唑合成方法如下：将2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-3-(4,5-二氢-1,2,4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙-2-醇与氯化铁的盐酸水溶液反应，所用溶剂优选为乙醇等低级醇类。该方法的缺点：1)反应需要等摩尔量或过量的氯化铁水溶液，反应结束后生成相应大量的氯化亚铁水溶液，对环境造成潜在的风险。上述文献未提及对该副产物的处理措施。事实上，处理方法一般为生成氢氧化铁铁泥，但是废物量巨大，无法进行工业应用。2)以乙醇等醇类作为稀释剂，后处理需引入其他萃取性溶剂进行水洗、结晶等操作，增加工艺的复杂性。
在现有文献报道的基础上，对目前工艺进行探索，进行了以甲苯、水为溶剂，氯化铁(III)为氧化剂合成丙硫菌唑的工艺优化，考察了氯化铁用量、溶剂用量、反应温度和氯化铁水溶液浓度等因素对反应的影响，并对副产氯化亚铁水溶液进行再生与套用实验，取得了较为理想的效果。
1 实验部分
1.1 实验仪器和试剂
仪器：液相色谱Agilent Eclipse，XDB-C18(4.6 mm ×150 mm×5 μm)。
试剂：甲苯(99%)、甲基叔丁基醚(99%)、无水三氯化铁(99%)、二氯乙烷、二氯甲烷，均为国药试剂(AR)；2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-3-(4,5-二氢-1,2,4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙-2-醇(自制，HPLC含量98.5%)。
1.2 合成路线
化学反应式见图2。
图2 丙硫菌唑的化学反应式
1.3 丙硫菌唑的制备
室温下，将10.0 g(纯度为99.4%，28.7 mmol)2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-3-(4,5-二氢-1,2,4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙-2-醇、30 g甲苯和35.0 g(66.0 mmol)氯化铁水溶液，加入250 mL四口瓶中搅拌均匀，然后升温至30~40 ℃，HPLC监测反应进程。反应结束后降温至10~20 ℃，抽滤、干燥后得到8.5 g的固体。HPLC分析表明该固体包含95.1%的丙硫菌唑；滤液分层得到32.5 g有机相，HPLC分析表明：该有机相包含4.7%丙硫菌唑，因此，计算出收率为理论值的97.2%。
1H NMR (500 MHz，CDCl3) δ：7.86(s，1H)，7.53(dd，J=7.2，2.0 Hz，1H)，7.36(dd，J=7.4，1.7 Hz，1H)，7.20(qd，J=7.3，3.8 Hz，2H)，4.78 (d，J=14.6 Hz，1H)，4.49 (d，J=14.6 Hz，1H), 4.18 (s，1H)，3.60 (d，J=14.1 Hz，1H)，3.19(d，J=14.1 Hz，1H)，0.96～0.74(m，4H)。
2 结果与讨论
2.1 氯化铁用量对反应的影响
首先采用底物3倍重的甲苯为溶剂，反应温度设置为20~30 ℃，氯化铁水溶液浓度为30%，改变氯化铁投料量观察其对反应效果的影响。根据化学反应式，氯化铁的理论当量为2.0 eq，因此在此基础上进行小范围的调节，结果见图3。
图3 氯化铁用量对反应收率的影响
由图3结果可以看出：理论量的氯化铁消耗时间较长，原料转化不够充分；而当氯化铁投料量大于2.6当量时，可能是副反应导致产品收率偏低。综合考虑，选择2.4当量为较适宜的氯化铁的投料量。
2.2 溶剂种类对反应的影响
30%氯化铁水溶液投料量为底物的2.4 eq，反应温度设置为20~30 ℃之间，溶剂投料量分别为底物重量的3.0倍，改变溶剂种类观察反应效果，结果见表1。
表1 溶剂种类对反应影响
几种溶剂的反应效果比较发现差别不大，以甲苯为最优。从溶剂回收率等多方面综合考虑，甲苯为较佳选择。
2.3 溶剂用量对反应的影响
30%氯化铁水溶液投料量为底物的2.4 eq，反应温度设置为20~30 ℃之间，溶剂为甲苯，改变甲苯的投料量观察其对反应的影响，结果见图4。
图4 溶剂用量对反应影响
溶剂较少时，不利于底物的分散，导致反应时间偏长，原料很难完全转化；溶剂量较大时，底物浓度较稀，亦不利于反应的快速进行，且后处理麻烦。综合考虑，选择底物3倍重量的甲苯较为合适。
2.4 反应温度对反应的影响
30%氯化铁水溶液投料量为底物的2.4 eq，反应温度设置为20~30 ℃之间，溶剂为3倍底物质量的甲苯，改变反应温度观察其对反应的影响，结果见表2。
表2 温度变化对反应影响
表2数据显示：温度较低时原料转化较慢；当温度高于40 ℃时原料的选择性明显降低。综合考虑，反应温度选取20~30 ℃之间进行比较适宜。
2.5 氯化铁水溶液浓度
在上述优化的基础上，对氯化铁水溶液浓度进行了考察。其他条件均采用上述已经得到的较优条件，改变氯化铁水溶液浓度观察反应变化情况，结果见表3。
表3 氯化铁水溶液浓度变化对反应影响
从表3中数据可以看出：氯化铁浓度超过30%以后，对反应速度影响不大，且其浓度对收率影响不明显。因此，30%的氯化铁水溶液为较佳选择。
2.6 回收氯化铁对反应的影响情况
该工艺的较优之处在于反应结束后水相与有机相可直接分离，2者分层效果良好。水相即为副产的氯化铁亚铁水溶液(包含有少量未反应的氯化铁)。为达到氯化铁的循环利用，本研究采用自制催化剂，空气及氯化氢气体于副产氯化亚铁溶液中鼓泡达到一定时间即可全部转化为氯化铁。将再生的氯化铁按上述得到的较佳工艺进行氧化反应，观察其反应效果，结果见表4。
表4 再生氯化铁对反应影响
从表4数据可以看出，再生氯化铁与新鲜氯化铁在反应效果上无明显差别。
3 结论
1)对丙硫菌唑的合成工艺进行优化，采用甲苯与氯化铁水溶液混合的两相体系进行反应，反应结束后可以较为方便的得到产品、产品的甲苯溶液及氯化亚铁的水溶液；
2)开发出一种氯化铁再生工艺，反应过程所得氯化亚铁水溶液在催化剂存在下，与空气和氯化氢混合气体作用即可使其再生为氯化铁，实现了副产物的循环利用。
