作者：刘 芳，方 伟，王月莹，张志刚，王开梅
随着人们对食品安全、环境安全的日益关注，生物农药越来越受到重视。微生物农药仍然是生物农药的主要部分。自2010年前后大型跨国农化企业纷纷通过并购重组和合作，涉足生物农药领域，大大推动了生物农药行业的发展。据Research and Markets估计，2020—2026年，全球生物农药市场将以年15.65%的年复合增长速率增长，预计到2026年达到71.7亿美元。Markets and Markets估计，全球生物农药市场2025年可能达到85亿美元。而微生物农药在生物农药中占据了主要份额。
2010—2020年间，微生物农药行业发展迅猛，一些新的微生物农药品种，特别是一些基于新的微生物种类的微生物农药取得农药登记并上市，进一步丰富了农作物病虫草害的防治手段。本文对这10年间国内外新登记的主要微生物农药新活性成分（不含微生物所产生的次生代谢产物所开发的农药）进行了总结。基于新型微生物农药登记现状及未来发展趋势，对新型微生物农药的研究开发提出了一些建议，希望能够对我国的微生物农药的研究开发有所促进。
1 国外2010—2020年登记或上市的新微生物农药活性成分
1.1 细菌农药
2010—2020年间登记的细菌农药以芽孢杆菌为主，包括苏云金芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、解淀粉芽孢杆菌、坚强芽孢杆菌、短小芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌及蕈状芽孢杆菌等；其他的细菌包括巴氏杆菌、假单胞杆菌、伯克霍尔德菌、色杆菌、沃尔巴克氏菌及乳杆菌等。
1.1.1 苏云金芽孢杆菌
苏云金芽孢杆菌是应用最为广泛的一类微生物杀虫剂，一直受到传统的生物农药企业的重视。Holista CollTech Limited以苏云金芽孢杆菌以色列亚种与胰蛋白酶抑制剂复合，在马来西亚于2011年以Mousticide为商品名登记用于蚊虫幼虫的防治。Phyllom BioProduct公司于2014、2019年分别在美国及加拿大将苏云金芽孢杆菌蜡螟亚种SDS-502菌株制剂以GrubGone! Granular、BeetleGone! Tlc及BeetleGone! AG和 GrubGONE、GrubHALT、BeetleGONE 和 BeetleJUS 等为商品名进行登记，主要用于森林、农场和园林中的蛆虫、甲虫、象鼻虫及钻树害虫的防治。美国ValentBiosciences公司以苏云金芽孢杆菌库斯塔克亚种及一种晶体蛋白于2011年在美国加州以DiPel DF为商品名进行特别登记，用于鳞翅目害虫的防治；该公司于2015年在加拿大将苏云金芽孢杆菌鲇泽亚种ABTS1587菌株制剂以XenTari WG为商品名登记，用于防治多种水果、蔬菜、油菜籽作物和观赏植物上的鳞翅目害虫幼虫。AEF Global公司将苏云金芽孢杆菌库斯塔克亚种EVB-113-19菌株制剂以商品名Bioprotec于2016年在美国获得登记。SummitChemical 公 司利用苏云金芽孢杆菌以色列亚种SUM -6218菌株以SummitBti MP为商品名于2016年在美国登记，用于防治蚊子幼虫。
1.1.2 枯草芽孢杆菌
在新登记的枯草芽孢杆菌中，主要有5个不同的菌株-QST713、FMCH002、GB03、BU1814及AIB/BS03菌株，而登记这些枯草芽孢杆菌的公司主要是一些大型跨国农化企业，如拜耳、巴斯夫、FMC及被拜耳收购前的AgraQuest公司。所有登记的枯草芽孢杆菌制剂都为生物杀菌剂，其中FMC公司利用枯草芽孢杆菌FMCH002菌株及地衣芽孢杆菌FMCH001菌株开发的商品名为F4018-4除了可作为种子处理剂使用，用于防治种子腐烂病、苗期立枯病及破坏性线虫，于2019获得加拿大农药登记。
1.1.3 解淀粉芽孢杆菌
解淀粉芽孢杆菌是新登记较多的一种芽孢杆菌。涉及以该菌为有效成分进行农药登记的公司主要包括大型农化企业，如拜耳、巴斯夫及住友等及一些传统的生防产品公司，如Marrone BioInnovation、Andermatt Biocontrol AG和Valent BioSciences等。登记的解淀粉芽孢杆菌菌株主要包括MBI600、F727、D747、FZB42及QST 713等 。以解淀粉芽孢杆菌为有效成分开发的新型杀菌剂具有较为广谱的活性，可防治多种作物的病害。Lidochem公司开发的解淀粉芽孢杆菌PTA-4838作为生物杀线虫剂的有效成分于2016年获得美国登记，用于防治多种作物的线虫。
1.1.4 坚强芽孢杆菌
拜耳公司开发的以B. firmus和噻虫胺为有效成分的用于线虫防防治的种子处理剂，于2011年获得美国登记。拜耳公司在欧盟、意大利、新西兰及巴西等分别于2013、2014、2016、2017年获得了以坚强芽孢杆菌 (B. firmus)I-1582菌株为有效成分的生物杀线虫剂的登记。
1.1.5 巴氏杆菌
新登记的用于植物寄生线虫防治的巴氏杆菌，主要包括Pasteuria usgae、Pasteuria nishizawae PN1及Pasteuriaspp.-Pr3等菌株，其中Pasteuria Bioscience公司于2010、2012年分别获得了P. usgae及P. nishizawae PN1菌株的美国登记，用于多种植物寄生线虫的防治。先正达公司在收购Pasteuria Bioscience公司后将P. nishizawaePN1菌株制剂分别于2015、2017年在加拿大及巴西获得登记，作为生物杀线虫剂。
1.1.6 产荧光假单胞菌
新登记的产荧光假单胞菌菌株及制剂的农药活性较广。美国Marrone BioInnovation公司开发的荧光假单胞菌cl145a菌株制剂于2014年获得美国批准，登记为生物杀螺剂。而Sourcon-Padena公司开发的荧光假单胞菌DSMZ 13134菌株制剂于2013年获得欧盟批准，作为生物杀菌剂。Verdesian生命科学公司开发的荧光假单胞菌D7菌株制剂于2014年获得美国批准，作为生物除草剂取得农药登记。AgBiome Innovations和SePRO Corporation共同开发的绿针假单胞菌AFS009菌株制剂作为生物杀菌剂于2017年获得美国登记，用于防治多种真菌及卵菌纲病害。
1.1.7 放线菌
在新登记的放线菌农药中，利迪链霉菌WYEC108菌株制剂分别于2014、2017年由FuturEco生物科学公司和诺维信生物农业联盟于欧盟和澳大利亚作为生物杀菌剂取得登记或批准。
1.1.8 其他细菌
MosquitoMate公司开发的沃尔巴克氏菌ZAP菌株制剂于2017年获得美国批准，作为生物杀蚊剂获得农药登记，通过释放感染了W. pipientisZAP的白纹伊蚊成虫来阻止白纹伊蚊的卵的发育。美国Marrone BioInnovation公司开发的以铁杉下色杆菌PRAA4-1T菌株为有效成分的生物杀虫剂分别于2011、2016年在美国和墨西哥获得农药登记，用于昆虫或害螨的防治。Marrone BioInnovation公司还开发了以灭活的伯克霍尔德氏菌A396为有效成分的制剂，作为生物杀虫剂、生物杀线虫剂分别于2014、2016年获得美国和墨西哥的农药登记，该制剂还于2018年申请了美国农药登记，用于抗性杂草，特别是苋属杂草的防治。美国AgraQuest公司于2011年获得了短小芽孢杆菌QST2808菌株制剂作为生物杀菌剂在巴西的农药登记，拜耳公司收购AgraQuest公司后将该制剂作为生物杀菌剂获得欧盟批准。德国巴斯夫公司于2013年获得短小芽孢杆菌BU F-33菌株制剂的美国农药登记，用于番茄和胡萝卜等作物的种子处理，防治苗期病害。Marrone BioInnovation公司开发的蕈状芽孢杆菌J菌株制剂作为生物杀菌剂于2016年分别获得美国及加拿大的农药登记，用于防治多种作物上的真菌病害。日本明治化学株式会社开发的植物乳杆菌制剂作为生物杀菌剂于2015年获得日本农药登记。
1.2 真菌农药
1.2.1 白僵菌
德国巴斯夫公司分别于2017、2017、2019年在澳大利亚、加拿大和欧盟登记了球孢白僵菌PPRI 5339菌株作为生物杀虫剂及生物杀螨剂，而Arysta公司于2017年在欧盟登记了球孢白僵菌147菌株及NPP111B005菌株作为生物杀虫剂。此外，还有些公司分别在美国及欧盟登记了其他的球孢白僵菌菌株作为生物杀虫剂。
1.2.2 绿僵菌
诺维信生物农业联盟于2013年获得了金龟子绿僵菌F52菌株作物生物杀虫剂的美国登记，用于温室中园艺植物和保护地蔬菜的害虫的防治。爱利思达生命科学公司于2014年获得了金龟子绿僵菌在日本的登记，用于害虫的防治。
1.2.3 拟青霉
FuturEco 公司的玫烟色拟青霉Fe 9901菌株制剂于2013年获得了欧盟的批准，用作生物杀线虫剂。拜耳公司于2017年在希腊获得了淡紫拟青霉251菌株作为生物杀线虫剂的农药登记。
1.2.4 木霉
2010—2020年期间，有多种木霉被登记作为生物杀菌剂，主要包括Trichoderma asperelloides、T. gamsii、T.asperellum、T. atroviride、T. harzinum、T. viridae 及 T.stromaticum等。这些木霉的不同的菌株在美国、欧盟、加拿大及巴西等国家获得批准，用于多种作物病害的防治。
1.2.5 其他真菌
美国Certis公司开发的玫烟色棒束孢制剂于2011年获得了美国登记，用于防治蚜虫、粉虱、蓟马及螨等。2010—2020年期间，以酵母菌作为微生物杀菌剂的研究开发受到广泛重视，包括酿酒酵母、橄榄假丝酵母、普鲁兰出芽短梗霉及核果梅奇酵母等的多个菌株在欧盟、法国、意大利、比利时、澳大利亚及新西兰等地获得登记及上市，用于病害的防治或抗病激活剂。白粉寄生孢AQ10可以寄生白粉菌菌丝，于2018年获得欧盟批准，用作生物杀菌剂。大伏革菌 Phlebiopsis gigantea VRA 1992菌株被BioForestTechnologies公司开发为生物杀菌剂，用于防治针叶树根腐病，分别于2014、2016年获得加拿大及美国农药登记。拜耳公司于2017年在欧盟登记了盾壳霉CON/M/91-08菌株制剂，用于油菜、莴苣等作物病害的防治。MBI公司开发的以白色麝香霉SA-13菌株为有效成分的微生物农药，于2015年获得美国登记，该菌株可产生挥发性农药活性物质，可通过熏蒸作用防治农田土壤中的线虫及土传真菌病害。巴西Rizoflora 公司开发的厚垣普奇尼亚菌PC10分离物制剂获得了巴西登记，用于防 治棉花 、 玉米及大豆等作物的线虫防治。International Animal Health Products开发的基于捕食性真菌Duddingtonia flagrans IAH 1297菌株的制剂作为生物杀线虫剂获得EPA农药登记，用于食草动物的寄生线虫的防治。Bee Vectoring Technologies开发的红粉粘帚霉 CR-7菌株制剂于2019年获得EPA农药登记，可利用蜜蜂为媒介进行传播来防治多种作物上的真菌性病害。澳大利亚生物除草剂公司开发的基于3种杂草病原真菌-Lasiodiplodia pseudothebromae NT039菌株、Macrophomina phaseolina NT094菌株及Neoscytalidiumnovaehollandiae QLS003菌株的生物除草剂于2019年获得澳大利亚农药登记，用于防治牧场杂草。
1.3 病毒农药
1.3.1 昆虫病毒
昆虫病毒是一类重要的昆虫病原微生物，在国外近10年新登记的微生物农药中占据了一定的比重。新登记的昆虫病毒主要包括苜蓿银纹夜蛾核型多角体病毒、苹果蠹蛾颗粒体病毒、棉铃虫核型多角体病毒、草地贪夜蛾核型多角体病毒、美洲棉铃虫及海灰翅夜蛾核型多角体病毒等的一些新的株系。
1.3.2 噬菌体
Omnilytics 公司开发了基于番茄疮痂病菌及丁香假单胞菌番茄致病变种野生噬菌体制剂，并以AgriPhage-CMMTM为商品名，分别于2011、2012年获得美国及加拿大的农药登记，用于防治番茄细菌性茎干溃疡病。日本大塚制药株式会社开发的基于木质部难养菌噬菌体的微生物杀菌剂，用于柑橘类作物上细菌性叶缘枯病的防治，于2019年获得美国登记。
1.3.3 植物病毒
利用植物病毒弱毒株来诱导植物对植物病毒的交互抗性是植物病毒病生物防治的一种重要手段。Bio-OzBiotechnologies公司于2013年获得了西葫芦黄色花叶病毒弱毒株的欧盟登记，用于防治西葫芦黄色花叶病毒病。欧盟、加拿大等批准了多个凤果花叶病毒的轻型分离株的农药登记，用于激活蕃茄的免疫系统反应，以抵抗强毒性的凤果花叶病毒的侵染。而BioProdex公司开发的烟草轻型绿色花叶病毒于2014年获得美国农药登记，作为生物除草剂，可触发高敏性致死反应来杀死牧草及林地中的热带刺茄。
2 近年来我国新登记的微生物农药
近年来，随着对食品安全、生态及环境的重视，我国新的微生物农药活性成分的登记也在加快。目前仍在有效期的微生物农药登记数量达到400余个，其中近10年登记的微生物农药达到近270个，特别是近几年微生物农药新活性成分登记的数量在上升。
2.1 细菌农药
中国新登记的微生物农药中细菌农药占约70%，但其中很多是老品种，如苏云金芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、蜡样芽孢杆菌等，但近年来也涌现了一些全新的细菌农药，部分活性成分为全球首例。中国农科院植保所将对鞘翅目害虫具有高活性的Cry3A蛋白的基因导入天然野生苏云金芽孢杆菌G03菌株后构建了工程菌株G033A，该菌株母药及制剂通过武汉科诺公司生产，其制剂登记用于马铃薯甲虫、甘蓝小菜蛾的防治，试验表明该菌株制剂对马铃薯甲虫、黄曲条跳甲及小菜蛾等害虫具有较好的防治效果。G033A制剂是我国第一个获得农药登记的基因工程细菌杀虫剂。武汉科诺2008年登记的苏云金可湿性粉剂于2020年获得登记变更，扩大使用范围，用于玉米草地贪夜蛾的防治。镇江润宇生物科技开发的短稳杆菌于2013年获得农药登记，用于防治水稻、茶叶、蔬菜、棉花及烟草上的多种鳞翅目害虫。长沙艾格里公司于2019年登记了嗜硫小红卵菌HNI-1悬浮剂用于防治番茄根结线虫、花叶病毒病和水稻的稻曲病。中国科学院应用生态研究所开发的甲基营养型芽孢杆菌BAC-9912菌株制剂于2016年获得农药登记，用作生物杀菌剂，防治黄瓜灰霉病。浙江省桐庐汇丰生物科技有限公司开发的海洋芽孢杆菌制剂于2014年获得农药登记，用于防治蕃茄青枯病和黄瓜灰霉病。宁国市百立德生物科技有限公司开发的坚强芽孢杆菌制剂于2014年获得农药登记，用于防治黄瓜灰霉病。陕西美邦药业集团股份有限公司开发的侧胞短芽孢杆菌A60菌株制剂于2019年获得农药登记，用于防治辣椒疫病。江苏省苏科农化有限责任公司开发的解淀粉芽孢杆菌Lx-11菌株制剂于2019年获得登记，用于防治水稻白叶枯病和细菌性条斑病。武汉科诺开发的Paenibacillus polymyxa KN-03菌株制剂于2018年获得农药登记，用于防治蕃茄青枯病、黄瓜细菌性角斑病及小麦赤霉病。湖南省植保所开发的沼泽红假单胞菌PSB-S制剂通过长沙艾格里公司于2019年获得农药登记，作为生物杀菌剂，用于防治辣椒花叶病毒病及水稻稻瘟病。
2.2 真菌农药
过去10年新登记的真菌农药大约占到总的微生物农药的20%，新的真菌农药以金龟子绿僵菌CQMa421、小盾壳霉CGMCC8325、盾壳霉ZS-1SB及寡雄腐霉为代表。金龟子绿僵菌CQMa421菌株由重庆大学筛选得到，对多种害虫具有良好的防治效果，包括水稻、茶叶等作物的鳞翅目、鞘翅目及同翅目害虫，由重庆聚立信生物工程有限公司开发成杀虫剂，并获得登记，该菌株的可分散油悬浮剂于2020年获得扩作登记，用于草地贪夜蛾的防治。盾壳霉ZS-1SB可湿性粉剂由湖北信风作物保护有限公司于2019年登记，用于防治油菜菌核病。由无锡楗农生物科技有限公司开发的小盾壳霉CGMCC8325可湿性粉剂于2016年获得登记，用于防治油菜和向阳葵菌核病。寡雄腐霉在我国的登记比国外晚，捷克生物制剂股份有限公司于2013年获得农药正式登记，用于防治番茄、水稻、烟草及苹果树等上的多种真菌及卵菌纲病害。
2.3 病毒农药
我国登记过去10年所登记的病毒农药主要是昆虫病毒，包括棉铃虫核型多角体病毒、甜菜夜蛾核型多角体病毒及斜纹夜蛾核型多角体病毒等。其中新型昆虫病毒为稻纵卷叶螟颗粒体病毒，扬州绿源公司开发的以稻纵卷叶螟颗粒体病毒及苏云金杆菌为有效成份的混配制剂于2018年获得登记，用于防治水稻稻纵卷叶螟。
3 微生物农药发展趋势
3.1 政策层面将为微生物农药发展提供有力支撑
各国农药管理部门加强了对农药监管，禁止高毒化学农药的使用，进一步降低生物农药的登记门槛，从美国、欧盟、巴西及印度的生物农药登记来看，近年来的发展十分迅速。美国环保署通过改进生物农药试验方法和降低数据要求，大幅减少了生物农药的登记时间和成本，开创了全球生物农药登记简化的先河，使得美国生物农药应用的领先者。我国从2015年以来实施化肥农药使用量零增长行动，要求至2020年减少化肥、农药使用量，化肥、农药用量实现零增长，这为生物农药，特别是微生物农药的发展提供了良好的机遇。2017年，新的《农药管理条例》颁布实施，将进一步降低生物农药产品的评审周期和登记费用，对生物农药实行优先评审等，以促进生物农药行业的健康发展。
3.2 细菌仍将是微生物农药的主体
细菌作为一类重要的微生物农药的活性成分，其在微生物农药中一直占据着重要的地位。从国内外近10年所登记的细菌农药来看，大量的新的微生物种类或具有新防治的对象不断涌现。对美生物农药登记数据的分析表明，目前有效的微生物农药登记中，细菌占比超过50%，而从2010年至今新登记的微生物农药中，细菌的占比也超过了40%。尽管细菌的占比在下降，但其占比仍然高于真菌及病毒。由于细菌易于培养，其农药活性评价相对容易，而且细菌农药的发酵生产工艺成熟，工业化生产成本可控，受到生物农药研发及生产单位的重视。真菌农药发酵周期长、生产成本相对较高，病毒农药多以活体昆虫培养，产业化受到昆虫规模饲养的制约。真菌及病毒农药的未来发展取决于其生产工艺的进展。
3.3 大型跨国农化企业的涉足将推动微生物农药行业的发展
2012年左右，大型农化企业，如先正达、拜耳、巴斯夫等公司通过并购重新涉足生物农药领域，这些跨国公司目前还在通过并购进一步做大做强生物农药，以丰富农作物病虫害防治的手段。而2020年，先正达公司战略收购意大利瓦拉格罗公司，美国先锋公司收购生物制品公司阿坤纳斯。而这些也表明了跨国农化企业对生物农药的坚定信心，生物农药，特别是微生物农药具有光明的前景。依托这些大型跨国农化企业强大的技术创新能力、市场化能力，可以预计，未来5年，微生物农药行业将会持续发展，其市场份额可能会达到70~80亿美元。
3.4 以MBI为代表的中小型企业将使微生物农药行业保持活力
生物农药，特别是微生物农药的研究开发投入相对较低，中小型企业，特别是一些创新型企业可在微生物农药领域与大型跨国农化企业进行竞争，而且这些中小型创新企业依托其在特定领域的技术优势，开发了许多新型微生物农药品种。美国MBI公司是创新型企业的代表。而一些从事植物微生物组的初创公司，如美国的Indigo Ag、AgBiome和中国的慕恩生物等，受到了资本的青睐，他们分别通过了D轮、C轮及Pre-A轮融资，分别达到2.02亿美元、6500万美元及6000万元人民币。这些初创公司都通过致力于基于微生物组的作物保护产品的开发，AgBiome公司开发的基于绿针假单胞菌AFS009菌株的微生物杀菌剂于2017年获得了美国环保署的批准。这些初创公司开发的一些基于微生物组的种子处理剂也表现了良好的防病促生效果。基于技术创新的中小型企业将使微生物农药行业保持活力。
4 启示与展望
近10年来，特别是“十三五”以来，中国生物农药的发展较为迅速，微生物农药得到了长足的发展。我国农药登记政策的改变，推动了生物农药行业的发展，新登记的生物农药（含微生物农药）在新登记农药中的占比在上升。但从我国微生物农药研究开发的现状来看，微生物农药的研究主体仍然是高校与科研院所，微生物农药研究开发投入相对不足，而微生物农药生产企业规模一般较小，缺乏支撑微生物农药研究开发的能力与水平。从近10年我国生物农药登记情况来看，绝大部分仍为中小企业所登记，很少有大型农药集团涉足生物农药，特别是微生物农药，这与国外的发展趋势不相符。以高校和科研院所为主的微生物农药的研究重点针对微生物农药资源及相关的基础研究，研究与产业需求存在一定的脱节，也制约了微生物农药的产业化。
生物农药，特别是微生物农药是高值农产品生产不可或缺的生产资料，具有重要的生态、环境及社会效益，未来10~20年将会持续增长。中国具有丰富的微生物资源，在微生物农药研究开发方面也形成了自己的特色。为推动我国微生物农药产业的发展，我们认为需要从以下几个方面着手。
1）加大对新型生物农药研究开发的支持力度。目前，国家对生物农药的研究开发的支持主要是通过国家重点研发计划相关专项资助，从支持的力度来看相对较弱，而生物农药企业规模较小，缺乏自主创新的能力。以企业为主的生物农药自主创制目前条件还不成熟，建议从国家层面，进一步加强对生物农药的研究开发的资助力度。
2）微生物农药的创制要面向农业生产的实际需要，以产业需求为导向。重点针对重大病虫害，特别是重要难防的农作物病虫害，加强微生物农药资源收集、评价，通过建立高通量的筛选方法，加速微生物资源筛选，从微生物资源快速挖掘农药活性菌种资源，为新型微生物农药的创制提供支撑。加强微生物农药产业化关键技术研究，降低微生物农药的生产成本，减少生产过程的废弃物排放。
3）加强微生物农药活性相关的基因资源、化合物资源的挖掘及新型农药活性微生物次生代谢产物的生物合成机制研究，为高活性基因工程微生物农药的构建及基于微生物天然产物的超高效绿色农药的创制提供支撑。
4）加强作物及土壤微生物组的研究。弄清作物及土壤微生物组中在农田土壤改良、提升作物对非生物逆境及病虫害的抗性等中发挥核心作用的微生物类群，开发合成微生物菌群制剂，为作物保护提供创新产品，并为农业绿色高质量发展提供新的解决方案。
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