来源：《农药科学与管理》2023年第1期
作者：郝鹏、李姮
氟醚菌酰胺，化学名称为N-( 3-氯-5-( 三氟甲基) 吡啶-2-甲基)-2，3，5，6-四氟-4-甲氧基苯甲酰胺，CAS号为1309859-39-9，是山东中农联合生物科技股份有限公司与山东农业大学于2010年联合创新研发的一种新型含氟苯甲酰胺类杀菌剂，属于琥珀酸脱氢酶抑制剂类( SDHI 类) 杀菌剂中的一种，是我国具有自主知识产权的创新型农药化合物，其于2012年批准获得全国农药标准化技术委员会中文通用名氟醚菌酰胺，并通过了国际标准化组织农药通用名技术委员会的审查，确定其英文通用名为fluopimomide，化学结构式如下：
作为我国自主创制农药，氟醚菌酰胺化合物的设计是以氟吡菌胺作为先导化合物，根据刘长令先生的″中间体衍生化法″进行一系列构效关系研究，对苯环进行结构修饰后得到的，相对于杀菌谱较窄的氟吡菌胺，氟醚菌酰胺对多种真菌性病害都具有较高防效，是一种广谱杀菌剂，对葡萄霜霉病、辣椒疫霉、马铃薯晚疫病、水稻纹枯病、棉花立枯病等都有很好的防效。
氟醚菌酰胺于2017年获得了中华人民共和国农业农村部颁发的原药及相关制剂农药登记证，目前在我国取得农药登记的品种有98%含量的原药(PD20170010) 、氟醚菌酰胺50%含量的水分散粒剂(PD20170009) 、5%氟醚菌酰胺烟剂(PD20220280) ，以及40% 氟醚·烯酰悬浮剂(PD20172273) 、40%氟醚·己唑醇悬浮剂(PD20170008) 、30%吡唑酯·氟醚菌微囊悬浮-悬浮剂(PD20200428) 复配制剂。
虽然我国是农药生产和出口大国，但是大部分农药属于仿制药品种，具有自主知识产权的农药数量非常少，这也严重制约了我国农药产业的发展。氟醚菌酰胺作为我国自主创新农药的代表，研究其专利布局策略，分析其专利保护现状，为国内农药领域的相关企业提供参考借鉴，对于我国农药产业的发展具有重要的实际意义。
1. 专利申请概况
由于氟醚菌酰胺具有突出的广谱杀菌活性，在原研化合物问世后，该品种受到了原研单位以及其他多家农药企业和科研机构的关注。截至到2022年11月，在中国专利数据库中，权利要求中涉及氟醚菌酰胺的专利申请共有82件，其申请年份和主要申请人的分布( 图1、2) 。
图1 氟醚菌酰胺专利申请量的年份分布
氟醚菌酰胺的第一件专利申请出现在2010年，但2011年没有相关申请，这可能是由于该物质刚刚被研发出来，原研企业对于该物质的属性研究和应用前景还在摸索阶段，所以对该物质的专利布局处于谨慎态度，其他企业和科研机构在涉及化合物的首个专利申请公开前，也无从了解该物质及其属性。
从2012年开始，申请量逐步增加，2013年达到12件，这一时期的专利申请主要来自于原研企业和张通的个人申请( 后变更为陕西美邦药业) ，专利申请的主题主要集中在复配组合物方面。
此后，涉及氟醚菌酰胺的专利申请保持稳定增长，2016和2017年均超过10件，2015和2018年超过5件，2021和2022年的数据略低可能由于发明专利申请公开的滞后性。尤其是在2016年，专利申请量达到单年度最多的22件，涉及多个农药企业的申请人，考虑到氟醚菌酰胺是在2017年获得了多个原药及相关制剂的正式登记证，可见在获得正式登记证之前，多家农药企业已经提前开始了氟醚菌酰胺相关技术的专利布局。
图2 氟醚菌酰胺专利申请的主要申请人分布
从氟醚菌酰胺专利申请量的主要申请人可以看出，原研企业山东中农联合生物科技股份有限公司及其关联企业的专利申请量为14件，位居第2位，其专利申请囊括了化合物、制备方法、杀菌用途、复配组合物多个方面，对氟醚菌酰胺进行了全方位、多层次的专利布局，足以看出原研企业对于该品种的重视。
申请量最多的为南京华洲药业有限公司，达到16件，排名第3的是张通的个人申请( 与陕西美邦药业关联) ，包括排名在4~6位的申请人，所申请的主题主要集中在氟醚菌酰胺的复配组合物方面，可见除原研企业外的其他申请人不断尝试从外围进行与氟醚菌酰胺有关的专利布局，希望通过发现效果更好的复配组合物，抢占该品种更多的市场价值。国内外知名农药企业中化农药和先正达也参与到了与氟醚菌酰胺有关的专利布局中，可见该品种凭借自身的优异效果和潜在的市场前景成功吸引到了国内外同行的注意。
2. 化合物专利
氟醚菌酰胺的化合物专利申请是2010年9月7日由申请人唐剑峰等( 后变更为山东省联合农药工业有限公司，其为山东中农联合生物科技股份有限公司的控股公司) 申请CN102086173A，该申请于2012年8月22日授权，专利号为ZL201010274196.5。氟醚菌酰胺是在氟吡菌胺物质的基础上，采用中间体衍生法改进获得的。该专利申请中要求保护通式结构的四氟苯氧基烟碱胺类化合物，其中苯氧基连接有9个具体的烷基或氟取代烷基，由于通式结构中只有一个变量，所以该权利要求实际上要求保护9个具体化合物，所连接的烷基为甲基时即为氟醚菌酰胺化合物，通式结构如下：
说明书中记载了通式化合物由于结构上的氟原子具有特有的模拟效应、阻碍效应、电子效应和渗透效应，使得富含氟原子的该化合物具有很好的杀菌效果，治疗活性高，抗风险能力高，持效期长且农用成本低。对9个具体化合物均给出了制备实施例，并且对照N-［3-(二甲基氨基丙基) 氨基］甲酸丙酯测试了9个具体化合物针对霜霉病的杀菌效果，其中氟醚菌酰胺对于霜霉病的杀菌效果由药前81.5%的病叶率降低到药后15.6%的病叶率。在说明书对要求保护的范围给出了充足的支撑证据以及对该通式化合物的改进点非常明确具体的基础上，授权专利的范围基本与要求保护的范围相同。
对于氟醚菌酰胺的杀菌效果，CN103444733A中进行了更深入的研究，记载了氟醚菌酰胺对12种重要农作物病原菌EC50均＜5μg/mL，其中对水稻纹枯病菌、棉花立枯病菌和番茄灰霉病菌的EC50均＜1μg/mL，杀菌毒力最高，对苹果炭疽病菌、番茄叶霉病菌和苹果轮纹病菌的EC50为1.051~1.276μg/mL，杀菌毒力也很高，对棉花枯萎病菌、草莓枯萎病菌、黄瓜靶斑病菌和水稻稻瘟病菌的EC50为2.392~4.566μg/mL，亦高于常用药剂的毒力。
3. 制备专利
共有3件专利申请涉及氟醚菌酰胺化合物的制备，分别为2010年9月7 日申请的CN102086173A、2013年8月7日申请的CN103444733A和2022年6月15日申请的CN115043774A，三件专利申请的申请人均包括山东省联合农药工业有限公司，第三件专利申请是与山东省农药检定所进行的合作申请。
可见，山东省联合农药工业有限公司在氟醚菌酰胺的制备方法领域具有绝对控制力。CN102086173A中采用四氟苯氧基羧酸与2-甲胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶直接反应制备氟醚菌酰胺类化合物，权利要求中对具体的反应条件比如投料比、反应温度和反应时间的范围进行了限定，该制备方法最终得到授权保护。
CN103444733A中公开了两种氟醚菌酰胺的制备方法，一种先使用五氟苯甲酸与二氯亚砜反应得到五氟苯甲酰氯，然后与2-甲胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶反应得到对应结构的五氟酰胺，最后通过与甲醇钠进行醚化反应得到氟醚菌酰胺，另一种方法是四氟苯氧基羧酸先与二氯亚砜反应得到对应的酰氯，然后再与2-甲胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶反应得到氟醚菌酰胺。
上述方法虽然在专利中进行了公开，但是并未在权利要求中要求保护。CN115043774A是继以上2种制备方法公开10年之后的一件制备方法专利，该方法使用四氟苯氧基羧酸先与固体光气反应得到对应的酰氯，然后再与2-甲胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶直接反应制备氟醚菌酰胺类化合物，该方法中使用固体光气代替了先前的氯化亚砜，不产生氯化氢和二氧化硫的混合气体，仅产生氯化氢，且氯化氢经回收制成质量分数30%盐酸，减小了环保压力。
除了专利文献中公开的制备方法，在非专利文献中还报道了一类合成氟醚菌酰胺的方法，该方法先使用五氟苯甲酸与二氯亚砜反应得到五氟苯甲酰氯，然后与2-甲胺基-5-三氟甲基吡啶反应得到对应结构的五氟酰胺，接着与氯气反应得到吡啶3位被氯取代的五氟酰胺，最后通过与甲醇钠进行醚化反应得到氟醚菌酰胺。使用该方法进一步拓展了氟醚菌酰胺的制备途径。
4. 组合物专利
在农药领域，从技术层面来看，单一的农药对病菌的杀灭作用有一定的局限性，特别是使用一段时间后，病菌的抗药性不断增强，因此农药领域一般采用开发新药或使用复配农药来达到预期效果，这两种方法均是延缓抗性常用的方法，能起到很好的杀菌效果，但是新药研发需要的成本较高，周期较长，因此采用与不同活性成分的复配组合是延缓抗性、扩大作用谱的有效手段。另外，从专利保护的角度来看，组合物专利作为核心化合物专利的必要外围专利，对于核心化合物专利的多层次保护以及化合物专利权益的合理延长发挥着重要的作用，同时在后续市场开发和应用以及专利侵权赔偿等方面，组合物专利对专利权人谋求更大的转化效益也具有举足轻重的价值。
表1 原研申请人的复配组合物专利申请
氟醚菌酰胺的原研企业在复配组合物方面做了大量工作，申请了多项专利进行保护( 表1) 。
从上表可以看出，原研企业的复配专利保护策略分层次逐步落实，复配组合物由二元复配组合延伸到三元复配组合(CN106942252A)，由与本领域已经熟知的农药进行组合延伸到与本领域新近研发出的农药化合物进行组合，尤其是原研企业自主研发出的新的农药化合物(CN107372506A ) 。
此外，原研企业针对CN104542604A 的专利申请同时提交了PCT国际专利申请( WO2016095287A1) ，该申请后续进入印度并获得了授权，由此可见原研企业具备一定的国际视野，并且瞄准了农药使用的海外主要市场印度，为氟醚菌酰胺的出海做好了前期的基础工作。
除了原研企业外，其他研发单位也提交了大量涉及氟醚菌酰胺复配组合物的专利申请。
南京华洲药业有限公司申请了多件氟醚菌酰胺二元复配的组合物专利，包括氟醚菌酰胺分别与苯菌酮、三唑酮、氟环唑、丙环唑、噻唑菌胺、噻菌灵、烯酰吗啉、丁香菌酯、乙嘧酚磺酸酯、克菌丹、苯氧菌胺、咯菌腈、恶霜灵、噻酰菌胺、灭菌丹、三唑醇、戊唑醇复配。
张通申请了氟醚菌酰胺分别与氰霜唑、三唑类、丙森锌、甲氧基丙烯酸酯类、霜脲氰、甲霜灵、多抗霉素、噻呋酰胺、烯唑醇的二元复配专利，并且采用分案申请的策略获得了基于一件母案申请的多件专利申请。海利尔药业集团股份有限公司也申请了多件氟醚菌酰胺的二元复配专利，包括分别与噻菌酮、氟吗啉、吲唑磺菌胺、喹啉铜、二氰蒽醌复配。
对于三元复配专利，目前专利申请不多，CN103988856A涉及氟醚菌酰胺+噁霉灵+大蒜油的复配，CN111937894A涉及芽孢杆菌C27 菌剂+氟醚菌酰胺+乙嘧酚磺酸酯的复配，CN104886095A涉及氟醚菌酰胺+吡唑醚菌酯+灵芝多糖的复配，CN105638717A涉及氟醚菌酰胺+申嗪霉素+噻虫嗪的复配，以上技术通过三者联合应用，在杀菌毒力、延缓抗性、降低用量以及协同增效方面均体现出了一定的优势。
值得关注的是，行业内头部农药研发公司拜耳公司提出的申请CN113840533A、沈阳中化提出的申请CN112825859A以及先正达提出的申请CN115209737A和CN110300521A均将各自公司研发的新农药化合物与氟醚菌酰胺复配组合进行布局，由此也体现出了我国自主创新农药氟醚菌酰胺在国内外农药领域已经获得了不可忽视的位置。
5. 制备方法中间体的延伸专利
目前氟醚菌酰胺原药的价格比较高，从一定程度上制约了该品种的广泛推广，所以不断优化氟醚菌酰胺制备方法的全流程工艺就显得更加重要。通过对前面氟醚菌酰胺的制备方法进行分析可以看出，制备氟醚菌酰胺的关键原料是五氟苯甲酸和2-甲胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶或2-甲胺基-5-三氟甲基吡啶。
通常情况下，五氟苯甲酸可以通过市场直接获得，2-甲胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶或2-甲胺基-5-三氟甲基吡啶则是影响氟醚菌酰胺产品价格的关键中间体。为更好地推进氟醚菌酰胺的广泛应用，以下对这两种关键中间体的专利制备方法进行了梳理归纳。
对于2-甲胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶CN1449383A公开了2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶与氰化物源在相转移催化剂条件下反应生成2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，然后在钯、铂、钌、镍、钴金属的催化作用下在醇类溶剂中发生氢化反应得到2-甲胺基-3- 氯-5-三氟甲基吡啶。
CN1711244A在上述专利的基础上，将氢化反应改进为在乙酸中使用阮内镍作为催化剂，该方法更加适应工业规模。CN1711245A公开了由二苯酮经由二苯酮甘氨酸亚胺乙酯、N-二苯基亚甲基-2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶) 甘氨酸乙酯和2-( 3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基) 甘氨酸乙酯制备2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。
CN1777588A公开了由2－取代吡啶衍生物先与硝基烷烃反应得到2-硝基甲基吡啶衍生物，然后催化氢化得到2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，该方法能够有效降低脱卤产物的生成。
上述四件专利申请的申请人均为拜耳公司。后续专利申请CN104557684A和CN109553570A对CN1711245A的工艺路线进行了改进，降低了生产成本的同时提高了产品品质。
CN106220555A对CN1777588A的工艺路线进行了改进，第一步的硝基甲烷既做溶剂，又做反应物，第二步在离子液体中进行反应，CN110590651A进一步优化CN1777588A的反应工艺， 进一步解决其中的安全隐患问题。
CN106279004A对CN1449383A中的氰基还原步骤进行了还原条件的优化，避免了加压反应，拜耳公司在CN107835806A中也进一步优化了CN1449383A中氰基还原的反应工艺。
CN111138351A进一步优化CN1711244A的还原工艺，减少杂质产生的同时降低对设备的要求。CN107216284A公开了由3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶甲醇与三溴化磷反应制备溴代产物的中间体，然后与六次甲基四胺反应得到2-甲胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，该方法避免了催化加氢反应，减少了昂贵催化剂的使用。
可见，除了前述拜耳公司的4件基础合成专利申请，后续专利申请大多是对以上基础专利的工艺改进和优化。对于2-甲胺基-5-三氟甲基吡啶，和2-甲胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的区别仅在于吡啶环上的取代基不同，除了上述制备2-甲胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶时可借鉴的专利技术外，在专利文献中比较有参考意义的是US2005113576A1和CN1863777A，其使用LiAlH4在THF 中还原2-氰基-5-三氟甲基吡啶。
6. 启示与建议
通过对我国自主创新农药品种氟醚菌酰胺的中国专利申请进行技术分析，全面呈现了该品种的专利技术发展脉络和专利布局情况。
原研企业对于该品种进行了深入研究开发，对核心化合物、制备方法以及复配组合物均进行了相关的专利保护，个别申请还提交了PCT国际专利申请进入到其他国家，专利申请的保护和防御意识都非常强，这一系列专利申请形成了完整的专利链条，对氟醚菌酰胺品种形成了多层次的专利保护，既延长了该品种的生命周期，也为原研企业获取更多的市场占有率和商业利益提供了强有力的保障。
除了原研企业，其他创新主体在农药复配的角度申请了多件涉及氟醚菌酰胺的专利申请，角逐该品种的杀菌剂市场，这种参与方式更加丰富了该品种的保护层次，也体现了创新主体对于该品种表现出的较高的研发热情。通过多个创新主体的递进式的多件专利保护，使得氟醚菌酰胺这一我国自主创新农药品种向着更实用、更利于推广的方向不断前进。
对于自主创新农药品种的知识产权保护和策略，结合氟醚菌酰胺品种，笔者从专利保护的角度提出以下建议:
对于原研企业，为了更充分的保护研究成果，延长生命周期，在前期基础化合物的专利保护中，要尽可能使用马库什通式化合物的保护形式，通过逐级限缩的方式进行多个化合物权利范围的保护; 用化学反应路线的方式对制备方法进行保护，反应条件的细节则通过多个从属权利要求进行限定。作为对核心专利的必要补充，后期专利申请可以多关注原研化合物的结构改进、农药组合物的剂型、化合物及其重要合成中间体的制备方法的研究与开发，此外加强对同时期或在后期出现的国内外农药新品种的关注，尝试将自主研发的农药与这些农药新品种进行复配组合，从而进一步拓宽自主研发农药的应用场景。以上这些角度可以使自主研发农药的专利保护体系更加立体和严密，有效减少其他竞争对象的加入。
对于其他创新主体，如果希望参与某一农药创新品种的市场角逐，那么需要对该品种的专利布局情况做到心中有数，然后对于原研企业还未进行专利布局的领域积极进行研究开发，并申请专利，该领域比较容易介入的角度包括农药组合物的剂型以及复配组合物。
综上，相信随着我国创新能力的不断增强，我国将会开发出更多具有自主知识产权的新农药品种并逐渐成为农药强国，同时伴随着知识产权保护水平的不断提升，专利也会为自主创新农药保驾护航，不断将中国农药产业推向国际，加入世界范围内的竞争行列。
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