肖石基

现任江苏乾元生物科技有限公司总经理。11年的OECD GLP实验室工作经验,7年的实验室管理经验。先后在江苏龙灯化学有限公司GLP实验室、INTERTEK(苏州)GLP实验室、江苏省农用激素工程技术研究中心的GLP实验室担任质量保证部门经理、机构负责人等岗位。2016年,与另外几位位合伙人创立江苏乾元生物科技有限公司,即: BioGuide,目前已获得OECD成员国波兰政府颁发的GLP证书。

世界农化网中文网报道:Isoflucypram(开发代号BCS-CN88460,商品名:iblon等)是拜耳作物科学公司开发的新型琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类杀菌剂,IUPAC化学名称:N-(5-氯-2-异丙基苄基)-N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺,CAS化学名称:N-[[5-氯-2-(1-甲基乙基)苯基]甲基]-N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺,CAS 登录号:1255734-28-1。

                                             

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Isoflucypram结构式

 

Isoflucypram是在丰富的SDHI化学知识的基础上对不同结构基团进行结合,化学优化得到的物质。其分子中的酰胺键部分引入了环丙基,从而提升了产品性能。在目前上市的SDHI类杀菌剂中,isoflucypram和氟唑菌酰羟胺是仅有的2个在酰胺键部分引入取代基的化合物。

 

Isoflucypram的作用机理为琥珀酸脱氢酶(SDH)抑制剂,其生化构效关系表明其与SDH辅酶Q结合。两个独特的结构基团:N-环丙基、甲酰胺和苯基间的C1链,使 Isoflucypram成为FRAC复合体Ⅱ抑制剂类的子类。

 

Isoflucypram广谱高效,对哺乳动物低毒,可用于防治许多谷物病害,如小麦黄斑病、壳针孢属叶斑病、白粉病、条锈病等。试验显示,Isoflucypram的杀菌持效期长,使作物更健康;同时,还可以显著延长谷物灌浆时间,增加单粒重量,进而提高谷物产量和品质。

 

预计销售峰值2.5亿美元 逐渐拉开登记序幕

 

根据拜耳公司对该产品的宣传推广信息显示,Isoflucypram年峰值销售额预计将达2.5亿美元,将成为SDHI类杀菌剂中又一个销售过亿的成员。

 

Isoflucypram在全球已经拉开登记序幕。2019年Isoflucypram在新西兰获得首登,登记规格为50克/升,剂型为乳油,2020年上市。随后的2020年4月,拜耳又登记了Isoflucypram与丙硫菌唑的复配剂型,登记规格为:50g/l isoflucypram + 100g/l 丙硫菌唑,剂型为乳油,于2021年上市。

 

新西兰登记信息


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① 50g/l单剂:

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② 50g/l+100g/l复配:

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欧盟登记信息


Isoflucypram在欧盟的登记状态显示为″PENDING″,尚未正式获得登记。

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其他地区登记


目前Isoflucypram在美国和中国境内均未有公开登记信息。

 

化合物专利还有7年到期


拜耳作物科学于2013年和2014年分别申请了化合物专利和原药专利。Isoflucypram 化合物专利将于2030年到期。

 

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合成路线涉高危工艺


(1)苯胺片段的合成


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以上方案合成苯胺中间体,涉及到苯环溴化、硝基还原、重氮化-氯化、格氏反应、羰基-氨基缩合、亚胺催化还原共计6步反应,主要的难点有如下几个:


① 起始原料对硝基异丙苯价格较高,制约着该中间体乃至成品的价格;

② 重氮化反应属于高危工艺,同时三废也较大;

③ 格氏反应,高危工艺;

④ 硝基催化还原、亚胺催化还原,涉及到通氢气和加压,属于高危工艺。

 

(2)吡唑酸片段的合成

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以上方案合成吡唑酸中间体,涉及到缩合、成环、氯化、氟代、水解共计5步反应,主要的难点有如下几个:


① 吡唑环氯化涉及到通氯,属于高危工艺;

② 吡唑环氟代,需要特殊的催化剂,同时对氟化钾的规格要求较高,这两个因素控制不好,会导致收率大大降低,甚至完全不反应。

 

(3)Isoflucypram的合成


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原药预分析及杂质剖析


该化合物合成过程可能会出现如下两个主要杂质:


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Isoflucypram原药分析典型图谱


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质谱TIC图(ESI+)


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有效成分及杂质质谱图




除Isoflucypram外,近年拜耳有多个含氟SDHI类新农药开发上市,获得了较好的市场反馈和前景,包括联苯吡菌胺,氟唑菌苯胺,氟吡菌酰胺等。5月19-20日,拜耳作物科学SDHI杀菌机线资产管理负责人王鹏将出席在上海召开的″2023中国农药产业链论坛 • 含氟新农药专题″研讨会并作报告,分享拜耳旗下重点SDHI类新化合物的市场成长路径。

 

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王鹏

拜耳作物科学,SDHI杀菌剂线资产管理


▊报告题目:

跨国公司SDHI类新农药成长路径分析:从产品开发到市场拓展

 

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2023中国农药产业链论坛 • 含氟新农药专题


2023年5月19-20日    上海虹桥温德姆酒店


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