氟吡菌酰胺（Fluopyram）是由拜耳发现、开发和生产的一款琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHI）类杀菌剂。自2012年上市以来，拜耳联合巴斯夫等多家公司共同参与市场开发，上市3年便成长为过亿美元的杀菌剂产品。2023年，氟吡菌酰胺在全球许多国家和地区的化合物专利到期，其在中国的化合物专利保护至2023年8月7日。作为一款优秀的杀菌剂兼具杀线虫剂，值得关注。
01
SDHI抑制剂类发展情况及作用机理
近些年，SDHI类杀菌剂熠熠生辉，势不可挡，逐渐从小众类型产品蹿升至杀菌剂市场前三强，与三唑类、甲氧基丙烯酸酯类合力形成三驾马车，推动着杀菌剂的蓬勃发展。
目前，全球上市的SDHI类杀菌剂有20余个，2021年销售额合计23亿美元，其中，销售额过亿美元的产品有6个，即氟唑菌酰胺、苯并烯氟菌唑、啶酰菌胺、联苯吡菌胺、氟吡菌酰胺、氟唑环菌胺。据IHS Markit预测，2025年SDHI类杀菌剂的销售额将突破30亿美元。
氟吡菌酰胺同其他SDHI类杀菌剂一样，是病原菌呼吸作用抑制剂，通过结合呼吸电子传递链复合体Ⅱ，催化三羧酸循环中的琥珀酸成为延胡索酸，抑制线粒体琥珀酸脱氢酶活性，从而阻碍三羧酸循环，使氨基酸、糖缺失，阻碍了病原菌的能量源ATP的合成，干扰细胞的分裂和生长而使菌体死亡。虽然氟吡菌酰胺与同类型杀菌剂的作用机理相似，但是有研究发现，在某些瓜类白粉病、灰霉病等病原菌的某些突变基因型中，氟吡菌酰胺与啶酰菌胺、萎锈灵之间并无交互抗性，这是归功于氟吡菌酰胺具有独特的柔性活性链，从而使其突破了与琥珀酸脱氢酶固有的结合模式，有效降低与同类型产品产生交叉抗性的风险。药与病菌就像钥匙与锁的关系，如果锁生锈了，产生抗性了，药便无效，而氟吡菌酰胺就像一把智能钥匙，从而产生作用。
02
产品特点及应用发展
氟吡菌酰胺是广谱内吸性杀菌剂，具有保护和治疗作用，应用领域广泛，既可用作叶面处理，也可种子处理，还可用作土壤处理。作为杀菌剂时，可用于高效防治包括葡萄、马铃薯、仁果、蔬菜和大田作物等在内的70 多种作物上的灰霉病、白粉病、菌核病和褐腐病、香蕉叶斑病等，除了防治农作物真菌病害，氟吡菌酰胺还被拜耳开发成一款优秀的杀线虫剂，应用于番茄、黄瓜、香蕉等经济作物，防治根结线虫、根腐线虫、腐烂茎线虫等多种线虫，它不同于其他类型的杀线虫剂，留在土壤表层或是和水一起移出根际土壤层，而是能缓慢均匀地分布在根际土壤层，促进根系持续的健康生长，防治线虫的持效期可长达30天左右。
氟吡菌酰胺单独使用或与其他杀菌剂复配，在低剂量下即有非常好的药效，凭借着优秀的理化性质，开发出多种剂型，如悬浮剂、悬乳剂、乳油、种子处理悬浮剂等。氟吡菌酰胺还被用作抗药性管理工具，是拜耳杀菌剂″露娜″家族的核心成分，它与丙硫菌唑（Luna®Pro）、肟菌酯（露娜森）、戊唑醇（露娜润）复配开发出″露娜″系列制剂品牌，大力提升了拜耳在杀菌剂市场的地位，成为高端杀菌剂领域中新贵。氟吡菌酰胺还与吡虫啉复配，作为土壤处理剂延伸其为杀线虫剂的独特性能。
表1 氟吡菌酰胺复配产品汇总
03
全球市场发展情况
氟吡菌酰胺2012年的全球销售额为0.13亿美元，2014年快速破亿增至1.45亿美元，随后几年波动增长，2021年的全球销售额为1.89亿美元，2012-2021年全球销售额的复合年增长率为35%，上市10年内迅速蹿升为全球领先杀菌剂。拜耳曾预测氟吡菌酰胺年销售峰值将达到2亿欧元，预计即将达成预期目标。
图1 2012-2021年氟吡菌酰胺全球销售额增长情况
数据来源：IHS Markit
迄今，氟吡菌酰胺已在全球60多个国家和地区登记和上市。从全球来看，法国和美国是氟吡菌酰胺的重要市场，2021年其在法国和美国的销售额分别为2153万美元和1903万美元，分别占全球销售市场的11.4%和10.0%；其后依次为日本（1373万美元，占7.3%），德国（1220万美元，占6.5%）等。
氟吡菌酰胺主要应用作物为葡萄、谷物、马铃薯和油菜，2021年其在葡萄的销售额为2614万美元，占其全球销售额的13.8%；其后依次为：谷物（2271万美元，占12.0%），马铃薯（1556万美元，占8.2%），油菜（1553万美元，占8.2%）等。
氟吡菌酰胺是法国葡萄市场领先产品，占据法国用药杀菌剂品种第2位，仅次于丙硫菌唑；在美国葡萄和马铃薯作物市场排在TOP5级别杀菌剂，并且在棉花田中位列第1位；在日本的谷物、甜菜和马铃薯作物中的都处于用药杀菌剂品种的第2位；在德国的马铃薯作物市场排在TOP3级别杀菌剂，仅次于代森锰锌和双炔酰菌胺。
04
中国登记情况
2012年11月5日首次在中国获得：96%氟吡菌酰胺原药农药登记和41.7%氟吡菌酰胺制剂农药登记，注册商标：路富达®。目前国内登记情况如下：
截至目前，国内氟吡菌酰胺有1个原药登记，10个制剂登记，其中制剂登记存在2种单剂剂型，5种复配有效成分。
氟吡菌酰胺：两种单剂均为拜耳登记，杀线虫剂，防治西瓜、黄瓜、番茄、香蕉根结线虫。常用的杀线虫剂有噻唑膦、克百威等药剂，对作物及环境有一定的危害性，而氟吡菌酰胺对线虫活性高，土壤中持效期长，对人和环境的安全性较高。
氟吡菌酰胺+喹啉铜：山东省青岛奥迪斯生物科技有限公司登记，两种有效成分作用机制不同，混配后，扩大了防治谱，不仅防治多种高等真菌病害，对卵菌病害、细菌性病害也有作用，防治黄瓜靶斑病等。
氟吡菌酰胺+肟菌酯：拜耳登记，混配后，兼具吡啶乙基苯酰胺类杀菌剂和甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的作用特性，具有保护作用和一定的治疗作用，可防治桃树褐腐病、番茄灰霉病、豇豆炭疽病、马铃薯早疫病、草莓灰霉病、荔枝炭疽病、葡萄灰霉病、苦瓜白粉病、葡萄白腐病、黄瓜靶斑病、西瓜蔓枯病、番茄叶霉病等多种真菌病害。
氟吡菌酰胺+嘧霉胺：拜耳登记，混配后，可有效防治葡萄灰霉病、柑橘疮痂病、香蕉黑星病、茄子灰霉病、香蕉叶斑病、草莓灰霉病、番茄灰霉病、马铃薯早疫病、葡萄黑痘病等多种真菌病害。
氟吡菌酰胺+戊唑醇：拜耳登记，杀菌活性较高、内吸性较强、持效期较长，可防治黄瓜炭疽病、靶斑病、番茄叶霉病、香蕉黑星病、苹果树斑点落叶病、柑橘树脂病、梨树黑斑病、番茄早疫病、柑橘黑斑病、西瓜蔓枯病等多种真菌病害。
氟吡菌酰胺+吡唑醚菌酯：有3家公司获得登记，其中登记含量各不相同。佛山盈辉登记为氟吡菌酰胺含量最高氟吡菌酰胺25%+吡唑醚菌酯25%悬浮剂，登记靶标为葡萄灰霉病，山东海利尔为氟吡菌酰胺15%+吡唑醚菌酯15%悬浮剂，登记靶标为黄花靶斑病，江西中讯为氟吡菌酰胺10%+吡唑醚菌酯20%悬浮剂登记作物为黄瓜白粉病。双重作用机理，杀菌谱更广。
05
专利情况
2003年，拜耳作物科学公司申请了关于氟吡菌酰胺的化合物专利，包括PCT专利、欧洲专利、美国专利、中国专利等。
PCT专利：WO2004016088，申请于2003年8月8日，2023年8月7日到期。
欧洲专利：EP1531673，申请于2003年8月8日，2023年8月7日到期。
美国专利：US7572818，申请于2003年8月8日，2023年8月8日到期。
中国专利：CN1319946C（ZL03819471.6），申请于2003年8月8日，2023年8月7日到期；发明名称为：新型2-吡啶基乙基苯甲酰胺衍生物。
虽然化合物专利基本在本月到期，但是氟吡菌酰胺仍受多项其他类型的专利保护，其混配产品的多项专利在2025~2031年间仍然有效，混配成分包括肟菌酯、嘧菌酯、氟醚菌酯、啶氧菌酯等。此外，拜耳还拥有氟吡菌酰胺作为杀线虫剂用途的专利保护，该专利保护期截至2028年4月11日。
06
结语
氟吡菌酰胺是一款具有多种身份的化合物，可作为杀菌剂、杀线虫剂、种子处理剂、保鲜剂、抗药性工具等，正因为是凭借着其功能的多样性：一是具有优异的植物相容性，特别是能在木质部传导及转移；二是独特的柔性链结构使该产品防效稳定，不易产生抗性；三是良好的复配性能，通过丰富的产品组合的应用改善果实的外观和营养品质，延长果蔬的货架保鲜期。
拜耳开发了氟吡菌酰胺众多的复配品牌，以满足不同细分市场的差异化需求。从近年来的市场布局来看，线虫防治将是拜耳的重点开发领域，如针对巴西市场大豆、甘蔗、马铃薯和咖啡作物推出的Verango Prime®，或者是近期在中国市场番茄、黄瓜、姜、西瓜、香蕉作物推出的拜线危®，笔者认为这将是氟吡菌酰胺进入后专利时期的重要增长引擎。
参考文献：
1.Veloukas T, Karaoglanidis GS. Biological activity of the succinate dehydrogenase inhibitor fluopyram against Botrytis cinerea and fungal baseline sensitivity. Pest Manag Sci. 2012 Jan.
2.Schleker ASS, Rist M, Geibel S. Mode of action of fluopyram in plant-parasitic nematodes. Sci Rep. 2022 July.
3.Mekonnen TF, Panne U, Koch M. New Photodegradation Products of the Fungicide Fluopyram: Structural Elucidation and Mechanism Identification. Molecules. 2018 Nov.
