来源：《世界农药》2024年07期
原题目：HPPD抑制剂类除草剂及其国内应用市场与创制
作者：张天柱（山东先达农化股份有限公司）
我国是全球第一大农药生产国和农药出口国，我国粮食产量也位居世界首位，这其中自然少不了农药的功劳。但是，农药在使用过程中也暴露出了一些新的亟待解决问题：一是农药的长期使用使某些有害杂草产生严重抗性，从而防碍了现有农药品种的使用效果；二是一些现有的农药品种在植物体内吸收和传导性不佳，影响了其药效充分发挥；三是随着人们对农药研究和认识的进一步深入，为控制、减少农药对非靶标生物的危害和对环境的潜在不良影响，大多国家有关农药立法更加严格。
除草剂发展缓慢，乙酰辅酶A羧化酶抑制剂类除草剂(ACCase inhibitors)和乙酰乳酸合成酶抑制剂类除草剂(ALS inhibitors)等传统除草剂抗性也已发生、发展(图1)；根据除草剂抗性行动委员会(HRAC)分类标准，除草剂抗性机制分为特异性抗性赋予突变引起的靶位抗性(TSR)和除草剂代谢增强引起的非靶位抗性(NTSR)。与类胡萝卜素生物合成相关的除草剂具有不同作用机制，其中，对羟苯基丙酮酸双氧化酶抑制剂类除草剂(HPPD inhibitors)不仅施用量低、杂草防治谱广，且对草甘膦等抗性杂草效果十分显著，世界范围内也仅检测到2种HPPD抗性杂草，且主要是由于代谢增强引起的非靶位抗性(NTSR)。因此，HPPD抑制剂类除草剂已成为新型除草剂研发最活跃方向之一，新一代HPPD抑制剂也从抗性杂草管理的角度满足了种植者的需求。
1、对羟苯基丙酮酸双氧化酶抑制剂类除草剂作用机制与活性特点
对羟苯基丙酮酸双氧化酶(HPPD)是酪氨酸代谢途径中的一种重要酶。HPPD催化对羟基苯基丙酮酸(HPPA)转化为尿黑酸(HGA)，而尿黑酸为植物生物合成质体醌和生育酚所必需。一旦HPPD被抑制，植物的光合作用就会被阻断。当暴露在阳光下时，植物会受到紫外线的严重损害，出现独特的漂白症状，导致坏死和死亡。因此，HPPD是除草剂发现的重要靶酶。HPPD抑制剂类除草剂具有毒性低、除草活性高、作物选择性好、杀草谱广、环境相容性良好等特点。
HPPD抑制剂类除草剂处理杂草后，杂草快速白化，然后生长受到抑制，最后干枯死亡。HPPD抑制剂类除草剂大多对禾本科杂草、阔叶杂草、莎草都具有活性，同时具有土壤封闭活性和茎叶活性。但作物对HPPD抑制剂类除草剂普遍吸收不好，需要助剂增效，硝磺草酮对玉米安全的重要原因就是玉米对其吸收转运能力很差。硝磺草酮最佳助剂是油酸甲酯类助剂，与光合系统2(PSII)类除草剂如均三氮苯莠去津、特丁净、灭草松、异丙隆、溴苯腈、氨唑草酮等复配是最佳复配组合，其中硝磺草酮与莠去津复配在玉米田的应用最为广泛。
2、商品化HPPD抑制剂类除草剂
HPPD抑制剂类除草剂的首次面市是1979年上市的吡唑特，至今已有40余年发展历史，基于结构，HPPD抑制剂类除草剂主要有3种结构类型，即三酮类、吡唑酮类、异唑酮类，且以三酮类和吡唑酮类居多。基于应用，HPPD抑制剂类除草剂主要用于玉米、水稻、谷物、甘蔗等作物中杂草控制。
三酮类HPPD抑制剂类除草剂中，2001年上市的硝磺草酮销售额排行榜首，2018年7.80亿美元、2020年5.31亿美元，2022年8.52亿美元，主要用于玉米田；其次是主要应用于玉米田2007年获得登记的环磺酮，应用于水稻田的2008年获得登记的呋喃磺草酮，应用于北美玉米田2015年获得登记的氟吡草酮。呋喃磺草酮在日本移栽田封闭应用广泛，而氟吡草酮对杂草抗性治理起到很好作用，市场增长率高，在欧洲谷物应用市场快速增长。
吡唑酮类HPPD抑制剂类除草剂中，吡唑特早于1979年在日本上市，主要用于移栽田封闭防除禾本科杂草和莎草，但用量高达3000ga.i./hm2；2006年首次在加拿大登记的苯唑草酮将吡唑类HPPD抑制剂类除草剂用量下降至15ga.i./hm2，且苯唑草酮对玉米高度安全，2020年销售额为0.89亿美元，但是其高昂的原药成本阻碍了其市场增长。2007年获得登记的磺酰草吡唑在欧洲和澳洲市场上，针对谷物阔叶杂草提供了很好防控效果，2020年销售额为0.62亿美元，市场占有率比较稳定。
异唑酮类除草剂中，1996年获得登记异唑草酮在玉米和甘蔗上表现出优异的封闭活性和持效期，其市场占有率很稳定。同时，抗HPPD转基因大豆主要配套药剂也是异唑草酮，也为其贡献了很大的市场份额，2020年销售额达到1.57亿美元。
3、HPPD抑制剂类除草剂国内应用市场现状
3.1 玉米田
玉米田是目前HPPD抑制剂类除草剂的国内第一应用市场，茎叶喷雾主要品种有硝磺草酮、苯唑草酮、环磺酮，主要草相是禾本科狗尾草、稗草、马唐、芦苇等，阔叶杂草如灰菜、苘麻、苋菜、铁苋菜等，莎草如香附子等。玉米田茎叶喷雾用配方主要是HPPD抑制剂类硝磺草酮、苯唑草酮、环磺酮和磺酰脲类烟嘧磺隆，这2类单独与莠去津复配，或者3类进行复配；也有与2甲4氯、氯氟吡氧乙酸、辛酰溴苯腈等复配用于防除某些抗性杂草。实际应用要因地制宜，根据当地草相，使用本地化的复配方案。玉米田土壤封闭的药剂主要是异唑草酮，在东北吉林的镰刀湾地区，苘麻发生严重，异唑草酮具有遇水激活、二次封闭的效果，同时具有封杀活性，土壤封闭和玉米3叶期之前都可以使用。
作为HPPD类除草剂，硝磺草酮最早在国内使用，早在2004年前后先正达开始在国内推广硝磺草酮，当时百草枯和烟嘧磺隆是玉米田除草剂主流，但鉴于硝磺草酮对东北水稗草和阔叶杂草高效、对玉米安全，逐渐被大家接受，目前成为和烟嘧磺隆并驾齐驱的玉米田基础药剂。硝磺草酮对狗尾草属类杂草活性低，近2年，狗尾草属类杂草对烟嘧磺隆也产生比较严重抗性。苯唑草酮，巴斯夫的苞卫最先于2010年开始在国内推广，其杀草谱广，活性高，对狗尾草属杂草特别是红根狗尾草特效，逐渐成为玉米田除草剂市场热点。苯唑草酮原药价格高，但随着国内工艺水平提高，生产成本降低，有望成为防除玉米田杂草的主流药剂。环磺酮对禾本科杂草活性高于硝磺草酮，尤其对东北某些稗草及马唐高效，近4年也逐渐被市场接受，但对狗尾草属绿狗尾活性不突出。
HPPD抑制剂类除草剂在使用过程中，最早是与莠去津简单复配，随后我国自主开发出硝磺草酮+莠去津+烟嘧磺隆经典组合，该组合不仅扩大了杀草谱，还兼顾了速效性和彻底性。2022年，先达股份开发出硝磺草酮+莠去津+苯唑草酮复配，效果更优异。不难看出，根据市场上杂草变化，HPPD抑制剂类除草剂复配配方也在不断变化发展并成功应用。
3.2 甘蔗田
甘蔗田是HPPD抑制剂类除草剂国内第二应用市场，甘蔗田主要分布在海南、广西、广东、云南等南方省份，地域性主流杂草有禾本科马唐、狗牙根、麻风草，阔叶杂草酢浆草、胜红蓟(臭草)、香泽兰、乌蔹莓(五爪金龙)、水花生等，以及莎草香附子。甘蔗田茎叶喷雾最早主流配方是莠灭净+敌草隆+2甲4氯三元组合，随着使用时间延长，禾本科杂草如马唐及阔叶杂草如醡浆草出现明显抗性。硝磺草酮由于对马唐和阔叶杂草高效，对产量和含糖量双高甘蔗的安全性明显优于常规药剂，通过国内企业的大力推广，目前已成为甘蔗田的主流药剂，主要是与莠灭净、莠去津等均三氮苯类除草剂复配使用。近3年，甘蔗田内的禾本科杂草如狗牙根、麻风草抗性也越来严重，而苯唑草酮对2者的效果明显优于硝磺草酮，国内厂家也开始进行推广，随着苯唑草酮原药成本的降低，其市场应用份额也会不断扩大，主要复配方案是苯唑草酮+特丁津或莠去津复配。也有苯唑草酮+硝磺草酮+莠去津的玉米田用三元复配方案。
3.3 水稻田
水稻田是HPPD抑制剂类除草剂的国内第三应用市场，最早主要用于寒地水稻移栽缓苗后，土壤封闭使用，是国内移栽田二封市场，与其它除草剂复配对稗草、阔叶草、莎草都具有明显增效作用，特别是对萤蔺(水葱)防效突出，最早推广的产品是先正达5%硝磺草酮+丙草胺复配颗粒剂。其他HPPD抑制剂类除草剂如双环磺草酮、呋喃磺草酮，与硝磺草酮也具有相同的应用活性；但随着水稻移栽前使用丁草胺技术的推广，此方案能很好的封闭萤蔺，使HPPD抑制剂类除草剂失去了移栽田二封应用空间，同时HPPD抑制剂类除草剂遇高温天气，对水稻会产生药害，导致水稻田应用市场逐渐丢失。直播田种植面积愈来愈广，且其中稗草和千金子等杂草抗性严重，加上我国如先达股份吡唑喹草酯和清源公司的三唑磺草酮等自主创制新型HPPD抑制剂类除草剂在水稻直播田应用的推广成功，HPPD抑制剂类除草剂的水稻田应用市场正逐步扩大。吡唑喹草酯和三唑磺草酮可以单独使用，也可以复配敌稗、异草松、氰氟草酯等。可以预见，HPPD抑制剂类除草剂在水稻上的使用面积有望近期赶超甘蔗田。
4、HPPD抑制剂类除草剂创制及其应用市场
2018－2023年国际标准组织批准了59个农药新品种，其中中国32个、美国18个、德国6个。这59个农药新品种中，HPPD抑制剂类除草剂9个。
4.1 我国自主创制的HPPD抑制剂类除草剂
2018－2023年国际标准组织批准9个HPPD抑制剂类除草剂，其中7个为我国自主创制。吡唑酮类HPPD抑制剂类除草剂(6个)：三唑磺草酮、苯唑氟草酮、环吡氟草酮、双唑草酮、吡唑喹草酯、氟砜草胺。三酮类HPPD抑制剂类除草剂(1个)：喹草酮。吡唑酮类：吡唑喹草酯三酮类：喹草酮
4.2 我国自主创制的HPPD抑制剂类除草剂应用市场
4.2.1 水稻田
水稻直播田禾本科杂草抗性日益严重，五氟磺草胺和双草醚等ALS抑制剂类除草剂在很多区域对稗草已无明显防除效果；唑酰草胺和氰氟草酯等ACCase抑制剂类除草剂对稗草和千金子已呈现明显抗性；二氯喹啉酸、氯氟吡啶酯等激素类除草剂也很难起效。自主创制的吡唑喹草酯则对抗性稗草和千金子具有良好效果，且对籼稻、粳稻安全。水直播环境下，更适合HPPD抑制剂类除草剂效果发挥，湿润的环境有利于其通过杂草根部吸收，同时此类药剂既有土壤活性，也有茎叶活性，可以封杀兼顾，更有利于药效的最大发挥，所以在水稻上开发出可以茎叶喷雾、安全高效的HPPD抑制剂化合物，其整个市场价值会超过玉米田。
4.2.2 玉米田
玉米田是HPPD抑制剂的最大市场，自主创制的苯唑氟草酮对稗草、狗尾草具有良好的效果，但玉米田除草剂的使用成本相对较低，国内市场硝磺草酮、苯唑草酮、环磺酮已经进入价格战，用药成本极低，而且玉米田还没出现明显的抗性杂草，同时伴随着转基因玉米的上市，未来HPPD抑制剂类除草剂在玉米田开发，必须围绕着用药成本和抗性发展开发，否则很难成功。
4.2.3 小麦田
小麦杂草防除是国内最为复杂的市场，小麦分为旱旱轮作区域和稻麦轮作区域，杂草多样性和地域性突出，禾本科杂草如看麦娘、罔草、多花黑麦草、节节麦、雀麦，阔叶杂草如播娘蒿、荠菜、猪殃殃、繁缕、婆婆纳都是典型优势杂草，小麦田除草剂也是呈现多样化，目前没有全面控制所有杂草的单类除草剂，同时ALS抑制剂类除草剂和ACCase抑制剂类除草剂、激素类药剂都出现了明显的抗性，开发HPPD抑制剂类除草剂，最好根据区域性的抗性杂草。自主创制的苯唑氟草酮，只针对稻麦轮作区的抗性看麦娘，形成了特定区域的有效药剂，实现了最大投资回报。特别关注化合物的全面性，开发HPPD抑制剂类除草剂会有很大难度。河北的抗性雀麦，旱旱地区的节节麦，河南、苏北的抗性多花黑麦草、婆婆纳等，针对以上杂草筛选高活性的化合物，会有更好的防控效果和市场回报。开发HPPD抑制剂类除草剂，要针对性的开发复配方案，如复配激素类化合物氯氟吡氧乙酸、2甲4氯，复配光合系统2(PSII)化合物如异丙隆、辛酰溴苯腈等，将更有利于化合物适应国内市场。
4.2.4 经济作物田
国内高粱面积只有66.7万公顷，但是野糜子和抗性狗尾草防除没有合适的解决方案，而自主创制的喹草酮的推广成功，给企业带来了经济和品牌效益。对于经济作物，国内企业可以根据对不同作物的熟悉情况，有目的开发适应市场需求的HPPD抑制剂类除草剂。国内经济作物如大豆、花生、油菜面积相对大，以及中国特色高粱、谷子等作物，在花生、大豆上防除禾本科杂草的药剂主要是ACCase抑制剂类除草剂，当产生抗药性后，也面临无药可选，而HPPD抑制剂是很好的方向；在设计和筛选化合物时，应重点关注旱田禾本科杂草的效果和经济作物的安全性，有可能带来改变市场格局的化合物。
