摘自：《广东化工》2024年17期

作者：徐其文，周伟善，梁金花

我国是农业大国，农药广泛运用于农村和城市，合成的当务之急是更新品种结构，开发绿色、高效、低毒及低残留的农药]。2-氯-5-氯甲基吡啶(CCMP)是一种吡啶甲胺类有机化合物，是合成除草剂、医药和杀虫剂等的重要中间体，由于其广谱、高效等特点成为当今新型农医药开发的热点之一。目前，有多种底物路线合成 CCMP。


1、CCMP 的合成路线


1.1 3-甲基吡啶(3-MP)法 


1.1.1 3-MP 氧化法 


3-MP 合成 CCMP 的两种氧化方法见图 1。这两种合成方法均以 3-MP 与双氧水生成3-甲基吡啶-N-氧化物为起始步骤， 接下来，在合成路线 1 中，Bernd直接与三氯氧磷反应生成 2-氯-5-甲基吡啶，而制备路线 2 是在低温下与三甲胺反应生成 的中间体熔融与光气反应得到 2-氯-5-甲基吡啶，最后氯化得到 CCMP。但合成路线 1 结合了高通量微混合器，实现了微循环反应体系的扩大规模有望在工业生产中显示出巨大的潜力。


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1.1.2 3-MP 氯化法 


3-MP 氯化法分为直接氯化法和间接氯化法，反应路径见图 2，合成路线 1 是以 Cl2 为氯源并在 AIBN 的作用下，一步法直接合成 CCMP 其优点是低成本、步骤简单，但副反应严重，产物不易分离。路线 1 的改进方法是用氯酸叔丁酯替代 Cl2，并通过光催化，该改进方案无溶剂且产物易分离。路线 2 为间接氯化法，但该方法的最终收率较低。


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1.1.3 3-MP 衍生物法


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3-MP衍生物法包括2-氯5-三氯甲基吡啶还原法(图3路线 2)、2-氯-5 氨基甲基吡啶重氮法(路线 3)]及 2-氯-5 氨基甲基 吡啶酰化光气氯化(路线 5)。该些路线都需要氯化步骤，产品纯度较低，且 3-MP 衍生物法并不符合环保、绿色合成的要求。 


从3-甲基吡啶制备CCMP 是早期最常用的一种路线方法， 但该方法需要经过环氯化，而且产品分离上有较大困难，使得产品的纯化有着关键性的壁垒，对后续工艺路线的发展产生影响，因此该方法逐渐被其他方法所取代。 


1.2 以烟酸及其衍生物为原料


以烟酸及其衍生物为原料合成 CCMP 主要以烟酸、6-氯烟酸及 6-羟基烟酸为原料合成 CCMP，反应路线分别见图 3 的 1,2,3 路径。总的来说这些路线合成的 CCMP 的纯度较高， 但因其高成本而难以实现工业化。


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1.3 环合路线制备 CCMP 


 1.3.1 以吗啉为原料 


以吗啉为原料合成 CCMP 的工艺见图 5 的路线 1 和路线 2 ，这两种合成路线均在无水碳酸钾催化下，新蒸吗啉与 丙醛室温反应得到中间体，然后与 α-氯代丙烯腈(1)或反 -3-(N,N-二甲基胺基)丙烯腈得到新的中间体，接着与酸反应得 到 2-氯-5-甲基吡啶，最后氯化得到产物。采用吗琳法制备 CCMP 纯度高、低成本、三废少，是一条潜在的工业化路线。


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1.3.2 苹果酸 


以 DL-苹果酸为初始原料(见图 6)，经环化、酯化、氨化、 水解，酰二氯的催化作用下以五氯化磷氯化得到目标产物 CCMP。该路径简单温和、成本较低，但产率较低。 


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1.3.3 2-氯-2-氯甲基-4-氰基丁醛 


李鑫提出了一种绿色合成 CCMP 的方法(见图 7)，将 2-氯-2 氯甲基-1-醛戊腈(CCC)和 N,N-二甲基甲酰胺溶(DMF) 于溶剂中，通入光气进行环合反应，反应结束后，用氮气吹脱 掉未反应的光气，经脱溶，减压蒸馏得到棕色液体为产品 2- 氯-5-氯甲基吡啶。该合成方法，可以实现零废水排放,降低生 产成本，合成工艺简单。


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2、CCMP 的应用


CCMP 是一种重要的农药中间体，可广泛地用于合成农药如吡虫啉、噻虫啉、啶虫脒及烯啶虫胺见图 8，成为主要杀虫剂。啶虫脒、吡虫啉、噻虫胺等属于新烟碱类杀虫剂，广泛用于杀灭农产品中的有害昆虫以及宠物身上的虱子和跳蚤。 这类新烟碱类杀虫剂作为激动剂结合并激活烟碱乙酰胆碱受体，从而影响神经传递和神经回路的形成。新烟碱类杀虫剂中，烯烃类杀虫剂虽活性高，但容易使得蜜蜂中毒导致某些 地区限制或禁止使用某些新烟碱类杀虫剂。因此，新型高 活性且对蜜低蜂毒性的分子设计及合成也在不断优化中。


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2.1 吡虫啉 


吡虫啉因广谱、高效、低毒和低残留等优点在全球植保行 业中具有很高的评价。1984 年，德国拜耳和日本特殊农药株 式会社共同生产吡虫啉并推向市场，吡虫啉的通用名为 imidacloprid，其化学名称为 1-(6-氯-3-吡啶甲基)-N-硝基咪唑 -2-亚胺(IDCP)，属于新烟碱类杀虫剂。


IDCP 的合成方法主要有直接所合法、消化法、硝基胍法 和串联反应等四种。鉴于这些方法合成的 IDCP，产品纯度较低、收率低、提纯困难、成本较高，环境污染较大。因此不利 于工业生产。针对这一系列问题，提出了吡虫啉的清洁合成工 艺，如何友兴等人以 CCMP、乙二胺及硝基胍为原料，二氯乙烷为溶剂，运用串联反应方法合成了吡虫啉。在优化条件下， CCMP 的收率 95.2 %，产品纯度 99.2 %。该方法的创新之处在 于二氯乙烷替代料乙腈，因而减少了含盐废水的排放。相比较而言，改进的工艺清洁高效、操作简便、而且绿色环保，具有了工业应用的前景。针对吡虫啉的耐药性问题，李琳等以 CCMP 为原料，经水解和氧化制得 6-氯-3-醛基吡啶，然后与丙二氰反应制得 2-( 6-氯-3-亚甲基吡啶)丙二腈，最后与杂环烯酮缩胺加成-异构化-环化反应，合成了一系列新型吡虫啉类化合物。为解决烯式吡虫啉的高蜂毒问题，刘敏等根据生物电子等排原理，合成了一系列烯式吡虫啉的类似物，即 1,3-二取代 -5-硝基亚氨基三唑啉化合物，且化合物在 400 μg/mL 是就表现出一定的杀虫活性，尤其对西花蓟马的致死率达 100 %。结果还显示 1,3-二取代-5-硝基亚氨基三唑啉化合物对蜜蜂的毒性 均为低毒。


2.2 噻虫啉 


噻虫啉是新烟碱类杀虫剂中的一种，它的发现被认为是近 30 年来的一个里程碑。噻虫啉(Calypso)，化学名称是(3-(6- 氯-3-吡啶基)甲基-1,3-噻唑啉-2-亚基)氰胺。Calypso 是一种浅 黄色粉末状的碱性杀虫剂，对刺吸口器害虫灭杀效果较好。与常规杀虫剂不同，Calypso 对棉花、各类蔬菜、土豆、瓜果等作物的杀虫效果显著。除此之外，Calypso 还能预防潜在害虫 的侵害。Calypso 主要合成方法有 2-氰基亚胺基-1,3-噻唑烷法、 氯亚胺碳酸二甲酯法和氯亚胺碳酸二苯酯法。其中，2-氰基亚胺基-1,3-噻唑烷法的合成工艺因其工艺成熟、原料易得、操 作简单，比较绿色环保，得到国内的多数厂家的应用。含噻唑烷类化合物的合成是目前研究的热点。其改进方法是氰基二硫代亚胺碳酸二甲酯与 N-(2-氯-5-吡啶基甲基)半胱胺在乙醇溶液中反应，反应结束，减压蒸馏除去溶剂并过滤得目标产物 Calypso。Zeng 等以 5-芳基二噻唑烷-4 为原料，在室温下进行了水解和分子内 aza-Michael 加成反应，合成了功能化噻唑烷。制备了一系列噻唑烷-5-羧酸，收率从高到高(达 97 %)，非 对偶选择性高(达 20∶1 dr)。该方法适用于噻虫啉及其衍生物的合成，收率较高。


2.3 啶虫脒 


啶虫脒又名吡虫清，化学名称为 N-(N-氰基-乙亚氨基)-N甲基-2-氯吡啶-5-甲胺(NI-25)。其机理也是与昆虫的神经系统起作用。但是 NI-25 的作用范围广，效果好，尤其是 NI-25 与其他农药混合使用时，不仅不会发生相互作用，而且提高杀虫 效果。除此之外，NI-25 还具有较强的渗透作用，是理想的防 治蚜虫的新型杀虫剂。NI-25 的合成方法主要有 CCMP 法、 2-氯-5-氯甲基吡啶甲胺化法、N-氰基乙脒甲基化法及 2-氯-5- 氨基吡啶法。其中，CCMP 法生产 NI-25 的过程中用到 NaH， 而该物质为剧毒性物质，一般工业生产不宜采用。N-氰基乙 脒甲基化法生产 NI-25 时，用到的碘甲烷的成本较高，不宜大规模的工业生产。其中的 2-氯-5-氯甲基吡啶甲胺化法制备 NI-25 时，反应步骤少、合成路线简单、原料成本低、产品收率高、工艺成熟、该法可以进行工业生产啶虫脒。随着国家对环保及绿色的倡导，合成工艺应该瞄准绿色、无污染方向发展。


2.4 烯啶虫胺 


烯啶虫胺是国内新推广的用来替代高毒有机磷的一种新 型的烟碱类杀虫剂。该农药因高产品质量、低价格展现出了良好的发展前景。烯啶虫胺的化学名称为：(E)-N-(6-氯-3-吡啶甲 基)-N-乙基-N′-甲基-2-硝基亚乙烯基二胺(NPM)。NPM 作用于昆虫的神经系统，能阻断害虫的突触受体的神经系统，自发放电后扩大隔膜位差，降低突触隔膜刺激，最终殆失神经轴突触 隔膜电位通道刺激。相对而言，NPM 具有优异的内吸和渗透 作用、低毒、高效、无公害等特点，这满足绿色无公害生成的需要。NPM 的合成方法主要为 CCMP 为原料的方法，其合成路线首先合成 N-乙基-2-氯-5-吡啶甲基胺，再与 1,1-二甲硫 基-2-硝基乙烯或 1，1,1-三氯-2-硝基乙烷反应，分别生成 N-(6- 氯-3-吡啶甲基)-N-乙基-1-甲硫基-2-硝基亚乙烯基胺或 N-(6-氯-3-吡啶甲基)-N-乙基-1-氯-2-硝基亚乙烯基胺，最后与甲胺反应而制得 NPM。


3、结论 


目前，常见的 CCMP 生产的主要路线有 3-甲基吡啶、烟 酸及其衍生物和环合路线。然而，3-甲基吡啶、烟酸为原料的路线存在产品难分离、污染严重等问题逐渐被环合路线取代。 环合路线是目前制备高纯度 CCMP 的热点，也是目前国内大规模成产 CCMP 的主要路线，以环戊二烯、丙烯醛为原料经过加成、裂解、氯化得到 CCMP，使得 CCMP 含量能够达到 95 %以上，是目前国内生产的主要路线，但是该路线的缺点是会产生三废，近几年来的研究方向便转向了环保。CCMP 是一种重要的农药中间体，可广泛地用于合成农药如吡虫啉、 噻虫啉、啶虫脒及吡啶虫胺等新烟碱类杀虫剂。这类新烟碱类杀虫剂作为激动剂结合并激活烟碱乙酰胆碱受体，从而影响神经传递和神经回路的形成。新烟碱类杀虫剂中，烯烃类杀虫剂虽活性高，但容易使得蜜蜂中毒导致某些地区限制或禁止使用某些新烟碱类杀虫剂。因此，新型高活性且对蜜低蜂毒性的分子设计及合成也在不断优化中。 


总之，随着国家对环保的关注，对于 CCMP 和新烟碱类杀虫剂合成，未来的关注重点仍是选择合成路线简单，投资少、 产品收率高的路线，同时要兼顾绿色环保的需求。