世界农化网-氟唑菌酰胺及其关键中间体TFBA合成路线，哪些更具工业化前景？世界农化网Agropages


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来源：《农药》2024年12期

作者：罗先福，易阳杰，柳爱平，杜升华，干兴利，刘欢

氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)是德国巴斯夫公司开发的琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类杀菌剂，也是巴斯夫重点打造产品之一。氟唑菌酰胺 CAS 号为907204-31-3，2011 年率先在英国取得登记，2012 年上市，商品名为Xemium，现已在美国和中国等超40个国家登记、上市，可用于谷物和蔬菜等多种作物，防治褐斑病和灰霉病等20多种病害。氟唑菌酰胺自上市来销售额一路攀升，2015 年超越啶酰菌胺成为SDHI类杀菌剂首席产品，2020年销售额达5.33亿美元，预计年销售峰值将达6.00亿欧元。

1、氟唑菌酰胺的合成路线

氟唑菌酰胺的合成路线较多，根据和3',4',5'-三氟-2-氨基联苯(TFBA)反应物料的不同，可分为3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯(DFPC)路线、3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(EDFPC)路线、3-(二氟甲基)-1-甲基-4-溴吡唑(BDFP)路线、2,2,2-三氯-1-(3-(二氟甲基)-1-甲基1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(TCDFP)路线、5-(2,2-二氟乙酰基)-2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮(DFDO)路线及其他路线。

1.1 3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯(DFPC)路线

DFPC法合成氟唑菌酰胺的路线图见图1。刘安昌等以三乙胺为缚酸剂，用未经精制的 TFBA与 DFPC 在甲苯中回流反应 5 h 得氟唑菌酰胺，归一含量 95.2%，收率 82.3%。王刚等以三乙胺为缚酸剂，TFBA 与过量的 DFPC 在二氯甲烷中室温搅拌得氟唑菌酰胺，归一含量95.2%，收率41.7%。Michael等以吡啶为缚酸剂，将TFBA的甲苯溶液和过量的吡啶加热至 55 ℃，滴加等摩尔量 DFPC的甲苯溶液，反应结束后升至70 ℃，依次用盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥后经柱层析得到氟唑菌酰胺，收率93%，Jasch等用同样的方法得到氟唑菌酰胺的收率为 92%。Zhang等以吡啶为缚酸剂，四氢呋喃为溶剂，氟唑菌酰胺收率为83%。

DFPC 路线合成氟唑菌酰胺通常需要使用过量的吡啶、三乙胺等缚酸剂，生成的吡啶盐酸盐、三乙胺盐酸盐等物料需要大量的液碱中和，废水量大；然后精馏回收无水吡啶、无水三乙胺的能耗大。尹凯等不使用缚酸剂，将TFBA的甲苯溶液加热至45 ℃后滴加 DFPC，然后升温至 70 ℃反应。保温反应结束后经后处理得氟唑菌酰胺，外标法分析含量99% 以上，收率 90.5%。Reichert 等在负压下向DFPC 的甲苯溶液滴加 TFBA 的甲苯溶液，85 ℃保温反应1 h得氟唑菌酰胺，收率高达92%。不使用缚酸剂可以减少″三废″产生，适用于工业化生产。

1.2 3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(EDFPC)路线

EDFPC 法合成氟唑菌酰胺的路线图见图 2。Braun将 EDFPC 和 1.1 倍摩尔量的 TFBA 在干燥的反应瓶中混合(无溶剂)，搅拌下滴加 1.5 倍摩尔量三甲基铝的甲苯溶液，90 ℃反应 3 h，柱层析得氟唑菌酰胺，收率 77%。Britton 等采用连续流合成方法，以EDFPC为原料，与1.33倍摩尔量的TFBA在3.33倍摩尔量的二(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)作用下生成氟唑菌酰胺，收率96%，但存在着原材料价格过高等问题。

近年来，Kurihara 等将 EDFPC 和 TFBA 加入到N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，再加入乙醇钠，80 ℃反应 2 h得氟唑菌酰胺，收率 92.3%，纯度为 97.7%。该方法直接使用 EDFPC 与 TFBA 生成氟唑菌酰胺，省去了水解、酰氯化反应步骤，收率高且″三废″量小。然而，之前 Moradi 等用甲苯和 NMP 为溶剂，碱用30% 甲醇钠的乙醇溶液，EDFPC 和 TFBA 在 70 ℃反应 3 h，边反应边减压采出甲醇、乙醇和甲苯的共沸物，最后用 GC-MS分析反应物中氟唑菌酰胺的纯度为39%，可能效果不好没有后处理，但同样操作用于联苯吡菌胺的合成，收率 86.1%，纯度 94.2%，并得到黄晓瑛等的推荐。另一方面，该方法报道已有时日，但国内外企业使用的方法都是生产 3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，而不是生产 3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，因此，该方法需要进一步验证和优化。

1.3 3-(二氟甲基)-1-甲基-4-溴吡唑(BDFP)路线

Zierke 等以 Pd(PhCN)₂Cl₂为催化剂、2,2-二甲基-1,3-双(二苯基膦基)丙烷为配体，二氮杂双环十一碳烯为缚酸剂(DBU)，BDFP、TFBA和CO在DMF中反应20 h(150 ℃、1 MPa)制备氟唑菌酰胺，收率为81%，见图3。

该方法使用的 BDFP 较 3-(二氟甲基)-1-甲基1H-吡唑-4-羧酸合成工艺简单，只需要以二氟乙酰氯为原料，经3步反应得到。然而，BDFP路线存在反应时间长、钯催化剂使用量大、生产成本高等缺点，难以工业化生产。

1.4 2,2,2-三氯-1-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(TCDFP)路线

Schmitt等以 1,1,3,3-四甲基胍(TMG)为有机碱催化剂，TCDFP与TFBA在甲苯中室温反应16 h得氟唑菌酰胺，见图4。此方法规避了使用 3-(二氟甲基)-1-甲基-1H吡唑-4-羧酸，TCDFP可由1,1,1-三氯-4-乙氧基丁3-烯-2-酮为原料，经4 步反应得到。但由于 3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是多种杀菌剂的中间体，具有规模优势，成本更低，该方法并不具有优势。

1.5 5-(2,2-二氟乙酰基)-2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮(DFDO)路线

刘胜学等以DFDO与TFBA在甲苯中回流分水5 h得酰胺化合物，再依次与原甲酸三乙酯(TEOF)在乙酸酐中反应、与甲基肼在乙醇中反应得氟唑菌酰胺，总收率63.8%，见图5。此方法不需使用 3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，但将价格更高的 TFBA 过早引入反应路线，增加了TFBA的消耗，从而提高了原材料成本，难以工业化生产。

1.6 其他方法

程彦霓等以3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑4-羧酸为原料，在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)等缩合剂和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的作用下，与 2-碘苯胺缩合得 3-二氟甲基N-(2-碘苯基)-1-甲基-1-吡唑-4-酰胺，然后在四(三苯基膦)钯等钯金属催化剂的作用下与3,4,5-三氟苯硼酸在四氢呋喃中经Suzuki偶联反应生成氟唑菌酰胺，总收率74.5%，见图6。此方法使用的 2-碘苯胺价格较高、钯催化剂用量大，原材料成本高，且中间体及产物都需要柱层析的方法纯化，难以工业化生产。

2、 3′,4′,5′-三氟-2-氨基联苯(TFBA)的合成方法

氟唑菌酰胺合成的关键中间体为 3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸和 TFBA。3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是合成吡唑萘菌胺(isopyrazam)、氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)、联苯吡菌胺(bixafen)、氟唑环菌胺 (sedaxane)、苯并烯氟菌唑(benzobindiflupyr)等SDHI类杀菌剂的通用中间体，近年来成鸿静]和黄晓瑛等都报道了3-(二氟甲基)- 1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成研究进展。国内外对另一中间体TFBA的研究也较多，关键在于联苯结构的构建。根据构建方法的区别，TFBA的合成路线大致可分为 Suzuki 偶联反应路线、Negishi 偶联反应路线、Gomberg−Bachmann偶联反应路线、Diels-Alder环合反应路线及其他合成路线。

2.1 Suzuki偶联反应路线

Suzuki偶联反应路线一般以3,4,5-三氟溴苯为原料，与镁经格氏反应生成3,4,5-三氟苯溴化镁，继续与硼酸酯反应、水解得到3,4,5-三氟苯硼酸。3,4,5-三氟苯硼酸可以与 2-氯硝基苯经 Suzuki 偶联反应合成3',4',5'-三氟-2-硝基联苯，然后催化加氢得 TFBA，也可以和 2-溴(氯、碘)苯胺经 Suzuki 偶联反应合成TFBA。Suzuki 偶联反应需要用到昂贵的钯催化剂，为了降低原材料成本，开发廉价、高效的配体以提升催化剂的效率、减少催化剂的用量是国内外的研究重点。至于不使用贵金属或过渡金属就能达到较好的效果，只有刘玉超等的报道。

2.1.1 3,4,5-三氟苯硼酸与 2-氯硝基苯偶联后催化加氢反应

胡南开展了TFBA的小试和中试研究：以三苯基膦氯化钯为催化剂，碱选择氢氧化钠，四氢呋喃和水为溶剂体系，2-氯硝基苯与过量的3,4,5-三氟苯硼酸回流反应得 3',4',5'-三氟-2-硝基联苯，经异丁醇重结晶后(收率 95%)，以甲苯为溶剂，用 3% 钯/碳催化加氢得 TFBA，总收率 90.3%。张昉等将 2-氯硝基苯、1.2 倍摩尔量的 3,4,5-三氟苯硼酸、碳酸钾、钯/石墨催化剂和乙二醇混合后在微波反应器中进行反应，再经纯化处理获得 3',4',5'-三氟-2-硝基联苯，收率76%~85%。Xu等选择碳酸钾为碱，甲苯四氢呋喃-水为溶剂体系，以AntPhos为配体，与乙酸钯配位所得催化剂(摩尔量0.0054%)用于 2-氯硝基苯与 3,4,5-三氟苯硼酸反应，110 ℃搅拌反应 6 h，几乎定量反应得到 3',4',5'-三氟-2-硝基联苯。尹凯等以二(乙酰丙酮)钯为催化剂，碱选择碳酸钾，甲苯和水为溶剂体系，2-氯硝基苯与过量的3,4,5-三氟苯硼酸在85 ℃反应 3 h得3',4',5'-三氟-2-硝基联苯(收率91.1%)，然后以甲醇为溶剂，用铈改性负载型镍基催化剂催化加氢得 TFBA，总收率 89.3%。Li 等以四苯基膦钯为催化剂，添加配体三环己基膦四氟硼酸盐，碱选择氢氧化钠，四丁基溴化铵为相转移催化剂，甲苯和水为溶剂体系，2-氯硝基苯与过量的3,4,5-三氟苯硼酸回流反应得3',4',5'-三氟-2-硝基联苯，经异丁醇重结晶后(收率 91%)，钯碳催化加氢得TFBA，总收率89.2%，罗爱香等综合前者方法合成 TFBA，效果相当。周勇等以 1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁为配体，与乙酸钯、氯化钯和双乙酰丙酮钯配位所得催化剂(摩尔量0.005%)用于2-氯硝基苯与 3,4,5-三氟苯硼酸反应，90 ℃搅拌反应 2h，3',4',5'- 三氟 -2- 硝基联苯的收率98%~98.5%。王言智等以 3,4,5-三氟苯硼酸和邻氯硝基苯为原料，使用 Pd/C 作为催化剂，加入 DavePhos、RuPhos、dppf等配体，在缚酸剂作用下经偶联反应得3',4',5'-三氟-2-硝基联苯，然后直接通入氢气，实现一锅法得到3',4',5'-三氟-2-硝基联苯，收率88.3%~96.9%。Schaub 等以 PtBuCy2为配体，与乙酸钯配位所得催化剂(摩尔量 0.005%，Pd∶L=1∶4)用于 2-氯硝基苯与3,4,5-三氟苯硼酸反应，100 ℃反应 3 h，3',4',5'-三氟-2-硝基联苯的收率 91%。该方法的反应路线见图7。

该路线得到的中间体3',4',5'-三氟-2-硝基联苯易纯化，纯化后加氢得到的 3',4',5'-三氟-2-硝基联苯纯度高，可直接用于氟唑菌酰胺的合成，是目前文献报道最多的路线，各步骤研究充分、合成方法成熟，已经应用于工业化生产。当然，该路线仍然存在一些问题，例如 3,4,5-三氟苯硼酸的合成收率不高，″三废″量大；偶联反应使用均相催化剂的成本仍然较高。Zhang 等用还原氧化石墨烯负载钯纳米粒子作催化剂，并用微波辅助，2-氯硝基苯与 3,4,5-三氟苯硼酸在 100 ℃下反应 1.5 h，3',4',5'-三氟-2-硝基联苯的收率为 89.7%，但该方法达不到工业化要求。

2.1.2 3,4,5-三氟苯硼酸与2-溴(氯、碘)苯胺偶联反应

孙娜波等以四(三苯基膦)钯为催化剂，碱选择碳酸铯，甲苯-乙醇-水为溶剂体系，2-溴苯胺与过量的3,4,5-三氟苯硼酸在100 ℃下反应5 h得TFBA，产物经柱层析纯化后收率为 81%。余彩虹以双三苯基磷二氯化钯为催化剂，碱选择碳酸钾，甲苯和水为溶剂体系，2-溴苯胺与过量的3,4,5-三氟苯硼酸回流反应 6 h得 TFBA，产物经正己烷/四氢呋喃混合液重结晶后收率为72.1%。Maleckis等以三苯基膦氯化钯为催化剂，碱选择碳酸钾，二氧六环和水为溶剂体系，2-溴苯胺与 3,4,5-三氟苯硼酸在 70 ℃下反应3 h得TFBA，经柱层析纯化后收率84%。Britton等以四(三苯基膦)钯为催化剂，碱选择碳酸钾，四氢呋喃和水为溶剂体系，2-溴苯胺与3,4,5-三氟苯硼酸在70 ℃下反应 16 h 得 TFBA，收率 92%。王刚等以[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯为催化剂，碱选择碳酸铯，二氧六环和水为溶剂体系，2-碘苯胺与过量的3,4,5-三氟苯硼酸回流反应3 h得TFBA，经柱层析纯化后收率 86%。Zhen 等将 XPhos 与二氯化钯配位后作催化剂，碱选择磷酸钾，异丙醇和水为溶剂体系，2-氯苯胺与过量的 3,4,5-三氟苯硼酸在100 ℃下反应 16 h 得 TFBA，经柱层析纯化后收率为93%。Wang等用N-[3-(三甲氧基甲硅烷基)-丙基]乙二胺(KH792)对陶瓷膜表面进行处理后负载纳米Pd，用于催化 2-溴苯胺与 3,4,5-三氟苯硼酸的偶联反应，在乙醇中经60 ℃反应12 h得TFBA，收率78%。该方法的反应路线见图8。

该路线直接用2-溴(氯、碘)苯胺与3,4,5-三氟苯硼酸偶联，缩短了反应路线，可以提升 3,4,5-三氟溴苯的利用率。然而，在与3,4,5-三氟苯硼酸偶联反应过程中，卤代苯胺的反应活性低于卤代硝基苯，催化剂的量需要更多，且 3',4',5'-三氟-2-硝基联苯的纯化效率低于3',4',5'-三氟-2-硝基联苯、催化加氢的收率很高，综合比较，该路线的效率不及2.1.1反应路线。

2.1.3 3,4,5-三氟溴苯与2-氨基苯硼酸偶联反应

Fayssal、Vincent等报道了卡利芳烃负载钯NHC催化剂用于3,4,5-三氟溴苯与2-氨基苯硼酸的偶联反应，催化剂用量0.2%(摩尔比)，碱选择磷酸钾，乙醇为溶剂，80 ℃反应2 h，TFBA的收率为94%，见图9。

该路线收率高，且使用 2-氨基苯硼酸与 3,4,5-三氟溴苯反应，提高了 3,4,5-三氟溴苯的利用率，可以减少含氟″三废″的产生，但催化剂结构复杂，用量较大。贾永林等以乙酰苯胺为起始原料，经与三溴化硼反应生成 2-乙酰胺基苯硼酸，再与 3,4,5-三氟溴苯通过镍催化剂偶联反应得到N-(3',4',5'-三氟[1,1'-联苯]-2-基)乙酰胺，最后经酸或碱水解反应得到TFBA，总收率68.1%，其中偶联反应收率91%。目前，该路线的2-氨基苯硼酸不易得，催化偶联催化剂相关报道较少，还有进一步研究空间。

2.1.4 3,4,5-三氟苯硼酸与2-氯苯腈偶联反应

卢纹豪以3,4,5-三氟溴苯为原料，制备成3,4,5-三氟苯硼酸后在PdCl2催化下与2-氯苯腈进行Suzuki偶联反应，产物经水解、Hoffman 降解得到目标产物TFBA，总收率为 49%。李振华等对 Suzuki 偶联、Hoffman 降解等反应进一步优化，总收率提升至60%~65%，见图 10。该路线是在 Kumada 偶联路线收率不佳的基础上改良而来，TFBA的总收率明显提升，但没必要再用2-氯苯腈为原料，增加反应步骤。

2.2 Negishi偶联反应路线

Zierke 等以 3,4,5-三氟溴苯为原料，与镁反应生成格氏试剂后再与氯化锌反应生成 3,4,5-三氟苯基溴化锌，在(1,3-二(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)二氯化钯(II)催化下与 1-苯基亚甲基氨基-2-氯苯发生 Negishi 偶联反应，产物水解得TFBA，总收率为92%，其中1-苯基亚甲基氨基-2-氯苯由2-氯苯胺与苯甲醛在乙醇中回流8 h缩合而得。若2-氯苯胺的氨基不保护，直接参与Negishi偶联反应得 TFBA 的收率为 65%；使用 2-溴苯胺，收率则为55%，见图11。

该路线不需要合成3,4,5-三氟苯硼酸，具有收率高等优点，但催化剂使用量大，成本高，难以工业化生产。针对催化剂价格昂贵的问题，曾原等将催化剂替换为 Ni(PCy)2Cl2(二(三环己基膦)氯化镍)，TFBA 的收率为 90%，原材料成本大幅降低，使该路线具备了一定的优势。

2.3 Gomberg−Bachmann偶联反应路线

Jasch和Heinrich等以3,4,5-三氟苯肼为苯胺选择性芳基化的自由基源，5倍量的二氧化锰为氧化剂，室温下在乙腈中发生Gomberg-Bachmann偶联反应得到 TFBA，收率为 59%。邹建平等以酞菁锰为催化剂，苯胺的投料量降至10倍摩尔量，30 ℃下在甲苯中反应，柱层析得TFBA，收率提高至71%，见图12。

该路线反应条件温和，不需使用贵金属催化剂，但反应物3,4,5-三氟苯肼不易得，另一反应物苯胺需要大大过量，回收能耗高。另外，副产物 3',4',5'-三氟-4-氨基联苯的产生难以避免，副产物与产物物性相近、分离困难，难以达到工业化生产要求。

2.4 Kumada偶联反应路线

卢纹豪采用3,4,5-三氟溴苯制备格氏试剂，选取 MnCl₂为催化剂，全程以 THF 为溶剂，与邻氯苯腈经 Kumada 偶联合成 3',4',5'-三氟-2-氰基联苯，后经水解、Hoffman降解得到TFBA，总收率为34.6%，见图13。

该方法未使用昂贵的催化剂，但Kumada偶联步骤收率太低，导致整个路线收率偏低，原材料成本过高，没有工业化价值。

2.5 Diels-Alder环合反应路线

Korte 等报道了一条 Diels-Alder 环合反应路线：以3,4,5-三氟溴苯为原料，与正丁基锂、甲酸乙酯在-78 ℃下反应生成 3,4,5-三氟苯甲醛，再经 Herry反应、Diels-Alder环合反应、溴代、消去氧化等5步反应得到TFBA的前一步中间体3',4',5'-三氟-2-硝基联苯，合成路线见图14。

该路线只合成到 3',4',5'-三氟-2-硝基联苯，还需催化加氢才到 TFBA。虽然该路线避免了使用昂贵的钯催化剂，但总收率只有 28.9%，且原材料使用种类多，操作繁琐，″三废″较多，不适合工业化生产。赵东江等以 1-硝基-2-(3,4,5-三氟苯基)乙烯和1,3-丁二烯为原料，在金属氧化物和阻聚剂的存在下反应得到 3',4',5'-三氟-2-硝基联苯，产品纯度可达到 98% 以上，收率可达到 91% 以上。经过改进后的 Diels-Alder 环合反应路线减少了 2 步反应，且收率大幅提高，但原料1-硝基-2-(3,4,5-三氟苯基)乙烯不易得，且需使用大量的金属氧化物，难以工业化生产。

2.6 其他反应路线

张照军等先将邻硝基苯甲酸与氢氧化钾成盐，然后在乙酰丙酮钯、碘化亚铜等催化剂的存在下与3,4,5-三氟溴苯发生脱羧偶联反应、与醇类溶剂发生氢转移反应，一锅法得 TFBA，收率高达 96%，见图15。