浅谈农药晶型专利——吡唑醚菌酯晶型专利讨论、及两起药物晶型专利案件始末
日期: 2016/9/7
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晶型专利这个概念，最早源自于医药行业，农药领域的晶型专利是后来才出现的。要了解晶型专利，首先要了解什么是晶型。
溶解状态的化学物质在结晶时受各种因素影响，分子内或分子间键合方式可能会发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构，称之为晶型。
同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、溶出度等方面可能会有显著不同。尤其是一些难溶药物，晶型对药物的疗效影响很大。中国的科研人员，开始并不知道晶型的作用，经过一番波折的经历，才开始了解晶型的效用。下面我们从一种经典的抗生素讲起。
无味氯霉素
众所周知，国内企业生产的化学药物大多是仿制国外产品。考虑到使用方便与舒适度，大多数的药物都是以口服方式进入体内的。由于吃药片或者吃胶囊对患者非常方便，也容易被老人、小孩所接受，因此片剂和胶囊占了化学药物使用量的70%。不过某些国产药物在临床上与进口药物同时使用后，有时会出现一个奇怪的现象：同样的使用剂量，两者在疗效上存在明显差异。
针对这样明显的差异，国内的研究人员开始对国产和进口药物进行比对研究，发现两者无论有效成分的结构、纯度，还是光学结构都是一致的，但在疗效上国产药物还是不如进口药，这是为什么呢？
带着这样的疑问，科研人员继续研究，结果他们发现了一个造成差异的重要因素：固体药物的晶型不同。
举个例子，以前有个用途很广的消炎药叫氯霉素。这个氯霉素非常苦，小孩都怕苦不愿意吃。后来科学家们就研究怎么能让这个药变得不苦，经过一番努力，他们把氯霉素做成棕榈酸酯。氯霉素棕榈酸酯在水中溶解度极低，基本不溶，所以舌头感觉不到苦味。这就诞生出一种新药“无味氯霉素”，主要用于患病儿童服用。因为药粒不苦，小孩吃起来也就没有什么困难，从这一点也可以看出科学家对儿童的深深关爱。
由于无味氯霉素是棕榈酸酯，本身并没有抗菌作用,它要在体内经酯酶水解后，释放出氯霉素后才能发挥疗效。也就是说，无味氯霉素要想起到治疗作用，要经历一个先溶解、再水解、再起效的过程。
可是，当国产的无味氯霉素投入市场的时候，却发现其疗效远不如进口药物，经过查找文献，科研人员才得知，1961-1967年之间，国外已经报道氯霉素棕榈酸酯具有A型、B型、C型及无定型四种晶型。其中A型无味氯霉素结构非常稳定，在水中溶解的非常慢，因此被水解的速度就慢，吃了半天仅有很小一部分在肠道被分解成氯霉素，疗效自然就差；而B型无味氯霉素结构为亚稳定型，溶解速率比A型快的多，疗效是A型的7倍。
令人感慨的是，我国在1975年以前生产的无味氯霉素，不论原料药，还是片剂胶囊，都是无效的A型晶体。而那时的国外无味氯霉素都以B型为主。
无独有偶，抗胃酸药西咪替丁，也是一种多晶型药物，之前我们生产的也一直是无效晶型。
战阵的作用
不过，话说回来，尽管我们曾经有几种药物因为晶型的问题，生产了很久无效晶型体，但无效晶型并不是无效药物，他们还是起到了一定的治疗效果。因为迈过溶解这一步，以后的水解代谢并无区别。总体来讲，目前的国产药物与进口药物的差距并不大，甚至有些药物我们做的更好。
说到晶型对药物的影响，首先一点是有效成分必须是固体，只有固体药物才涉及晶型结构的各种不同；其次对药物生物利用度的影响，多数体现在溶出速率上。一旦固体药物被溶解了，晶型的异同将不再起任何作用。
打个比方，晶型药物可以看作学生在操场上排队，整整齐齐，互相之间拉着手，如同古代的一个战阵，具有很强的结构稳定性和抗冲击能力。而这个队形如果被某种因素影响，队形之间出现了混乱；或者说老师下令原地解散，同学们变成了三五成群。这两种情况下同学们之间拉着的手分开了，晶型结构被破坏，相应的理化性质自然有了改变。
和医药对溶解的侧重不同，农药在应用时，目前还没有生物利用度的概念。以后会不会借鉴生物利用度的理念，来提高农药的有效利用率，还未可知。晶型结构对农药的影响，主要体现在加工过程。比如说，不同晶型的原药，硬度不同，熔点不同。如果可以改变结晶方式，让硬度增加，让熔点提高，这样对于一些颗粒剂的加工，将会有很大的作用。还有在做SC的时候，不同晶型的原药，研磨时的阻力、温度的要求，以及加工难度也有所不同。
正是因为农药加工过程除了助剂影响之外，无定型产品与晶型产品的影响不断加大，才导致农药领域在化合物专利后，也开始出现晶型专利。
吡唑醚菌酯
谈到晶型对农药加工的影响，就不能不提到吡唑醚菌酯的晶型IV专利。
我们都知道巴斯夫在中国申请了吡唑醚菌酯的化合物专利，专利号：ZL95194436.3，这个专利在2015年6月20日就已经到期了。但是巴斯夫在申请了化合物专利十一年之后，于2006年6月19日又申请了一篇晶型专利：唑菌胺酯的晶型。也就是说，这篇晶型专利，从某种程度上延长了吡唑醚菌酯的保护时间。
尽管知道这篇专利的人不少，但是认真看过的并不会很多。这篇专利描述的是这样一件事：市售的吡唑醚菌酯为低熔点的无定形物质，以常规方式加工SC的时候研磨设备会因为原药的粘性而堵塞，所以做不出合格的SC制剂。也曾经考虑将原药与填料预先混溶后再研磨，结果得到的制剂在高温下长期贮存会产生凝聚，也不符合要求。最后巴斯夫发明了一种重结晶的方法，可以得到熔点在62-72ºC的晶体，完美解决了这个问题。
相对于化合物专利，晶型专利的保护力度要弱的多。这篇专利对吡唑醚菌酯的保护范围和力度实际上是很有限的。
只不过有些人不这么想。前些天听到一个消息，让我略感意外：国内一个工厂要在国外登记这个产品，结果国外客户说，即使你的吡唑醚菌酯完成了登记也卖不了。工厂的人连忙问为什么，客户的回答很有意思：因为你的产品里面有晶型IV，侵犯了巴斯夫的专利。
这话听起来还蛮像那么回事的，不过仔细想想，却又不是那么回事。前面已经说过了，晶型IV的专利中已经说得很清楚，因为“市售的吡唑醚菌酯为低熔点的无定形物质”，无法加工成合格的SC制剂，所以才申请了晶型专利。那么如果工厂完全按照原来化合物的专利来生产吡唑醚菌酯，得到的产品自然不会侵权。因为在晶型专利申请的时候，化合物专利的内容已经是公知技术了。
另外，前文也提到过，一旦固体药物被溶解了，晶型的异同将不再起任何作用。对于吡唑醚菌酯来说，如果配制成EC或者其他溶解状态的制剂，所谓的晶型也不存在，自然也谈不到侵权，同时也没有办法证明你侵权。
只有当吡唑醚菌酯是用来加工SC的时候，才涉及到吡唑醚菌酯的强度，也就是晶型结构问题。因此这篇专利最多保护了SC，如果我们找到更好的方法来加工无定形的吡唑醚菌酯，这篇专利也就没有什么用了。至于想避免原药侵权，看看专利你就知道了，只要保证原药的含量不超过98%就可以了，这好像不难做到。
如果还心存疑虑，可以借鉴下这样一个思路：氯氰菊酯原药中含有多个异构体，里面肯定有高效顺式氯氰菊酯。当高效顺式氯氰菊酯受到专利保护的时候，并没有谁出面阻止氯氰菊酯的销售。
当然化学异构体的专利与晶型专利还是有所不同，而且晶型专利出现的时间也不长。对国内企业来说，有关晶型专利的保护也是比较初级，专利的撰写也不那么严谨，专利诉讼也时有发生，下面举个例子，探讨如何对晶型的结构进行表征。
阿德福韦酯晶型专利案
我们都知道，限于国内的研发水平，国内新晶型药物的专利申请，大多数是针对已经在临床使用药物的二次开发。每个新晶型的筛选，成本也就3-10万美金，筛选成本很低。如果机缘巧合，研制成功一种理想的晶型药物，有可能后来居上，占据该化合物的整个市场。这样的诱惑不仅让中小企业趋之若鹜，也让晶型药物的专利争斗屡见不鲜。
2009年8月21日，国家专利局专利复审委员会对一件阿德福韦酯晶型专利案做出了审理，并做出了维持原专利有效的决定，之后诉讼双方达成和解。下面我们就对这个案例做一点解读。
首先我们要介绍一种药物：阿德福韦酯。
阿德福韦酯原本是美国Giliead公司于1991年研制成功的抗乙肝病毒新药，并于1998年获得欧洲专利。在我国Giliead公司仅对4种晶型进行专利申请，包括I型（无水结晶型）、II型（水合型）、III型（甲醇溶剂化型）、IV型（富马酸盐或其他有机无机盐复合物）。
由于阿德福韦酯是国内一线抗乙肝病毒药物，而原厂只申请了上面四种晶型专利，国内一家药企“正大天晴”经过8年研制，开发出另一种晶型阿德福韦酯E晶型，并于2005年获得“匹伏阿德福韦酯的晶型”专利（下称905号专利）。
无独有偶，同一个时段天津药物研究院也递交了“阿德福韦酯结晶形态及其制备方法”发明专利申请，并于2007年获得授权（下称744号专利）。
2008年8月，正大天晴以“744号专利”不符合专利法为由，向专利复审委员会请求宣告该专利无效。
有关这个专利诉讼的细节，网上有很多资料，有兴趣的人可以自行研究。诉讼的核心是如何界定晶型的结构，这方面的内容比较专业，很多人也不一定能看懂。作为一种普及，现将晶型结构的表征方式，列举如下：
（1）关于XRD：判断某一个晶体与另外一个晶体是否相同的最直接手段是X射线衍射法，X射线衍射图谱对于晶体结构的表征具有指纹性，可以区别不同类型的晶体。通过比对X射线衍射图谱确定两晶体是否相同时，应将X射线衍射图谱进行整体比对，比较二者的峰位置、峰强度以及峰形是否匹配，其中峰位置尤其是小角度峰和强峰的峰位置匹配相对于峰强度的匹配具有更大的鉴定意义。
（2）关于IR：与XRD谱相比，IR仅能作为鉴别晶型的辅助手段，原因在于，IR表征的是原子之间振动能级的跃迁，分子空间排布方式的变化有些情况下并不能从IR谱反映出来。因此，在某些情况下，即使IR相同，晶型也可能不相同。在另一些情况下，尽管IR不同，但晶型却可能相同。
（3）关于DSC：与IR谱相同，DSC亦是鉴别晶型的辅助手段，而且，升温方式和升温速率的不同确实会对测试结果产生一定的影响，因此，在未公开具体升温条件的情况下，无法基于DSC测定结果而认定所表征的晶型相同或不同。
通过这个案例，可以了解晶型专利如何选择对比方法和对比参数，通过比对X射线衍射图谱确定两晶体是否相。同时对说明书的公开策略给出一定的启示，避免别人以权利要求未得到说明书支持为由提出无效宣告。据说国内一些公司在申请新化合物专利的时候，为了避免泄密，特地将自己的核心化合物不写在专利上，这种思路令人觉得匪夷所思。充分公开其发明内容是得到专利保护的前提，你的新化合物不包括在专利说明书上，未来怎么能得到保护呢。
大多数的晶型专利纠纷，都体现在结构的表征与对比上，上面几段关于晶型表征的内容虽然比较学术化，看起来有点枯燥，但也是讨论晶型专利所必须了解的。下面尽量用通俗的语言，讨论另外一个晶型专利案例：辉瑞公司的降脂药——阿托伐他汀衍生物晶体的专利无效案
阿托伐他汀钙I型晶体案
阿托伐他汀钙片，是辉瑞公司生产的一种降脂药，全球销售超过百亿美元。阿托伐他汀最早是以中间体化合物的形式，记载在1986年的专利申请文件中。1997年辉瑞公司投放市场，2008年销售额达到136亿。
阿托伐他汀的化合物专利在全球过期后，辉瑞公司仍拥有20余个阿托伐他汀衍生物晶型的专利，这些晶型中最著名的即为阿托伐他汀钙I型晶体，该晶体在中国已经获得专利权（96195564.3），所有权人是辉瑞公司的子公司（沃尼尔•朗伯公司），已经于2016年7月到期。
自2007年起，北京嘉林药业与辉瑞就此晶型专利经历了长达8年的法律之争，直至2015 年4 月16 日才尘埃落定。
这个案子的诉讼过程可以说是跌宕起伏、一波三折。起初是辉瑞在2007年提出诉讼，指控嘉林公司侵权，后因证据不足，辉瑞撤回了起诉。不料嘉林公司随后向专利复审委员会提起了专利无效宣告请求，经过审理，专利复审委员支持了嘉林公司的请求，裁定阿托伐他汀钙I型晶体专利无效。
晶体专利就是市场销售额啊，辉瑞怎肯善罢甘休，于是向北京一中院提起行政诉讼，北京一中院一审判决下来，维持专利复审委员的裁定，晶体专利无效。辉瑞对此无法认同，于是向北京高院提起上诉。在北京高院二审开庭时，辉瑞曾补充提交了一份实验报告。北京高院经过审理，二审推翻了一审判决结果。
这回该轮到嘉林公司和专利复审委员不服了，二者分别向最高人民法院提起再审申请。最高法院经过听证，裁定本案进入正式提审程序。开庭后，经过当庭激烈而充分的辩论，最高法院最终作出了行政判决：阿托伐他汀衍生物晶体的专利无效。
值得称道的是，在这个晶型专利的审理过程中，最高院并没有纠结于诉讼各方提交的大量文献证据、各种实验报告、提交的补充证据和司法鉴定意见书，而是根据对专利法26 条第3 款的解读，做出的判决。
下面用最通俗的语言，解释下这个判决的依据：
根据法律规定，一个化学发明要申请专利，需要满足三点：第一，发明的是啥玩意，同行能不能照你的方法做出来；第二，这玩意能干嘛，同行能不能确认它好使；第三，这玩意比以前的东西好在哪里。
最高院的意思是，要想申请专利，你这三点都要说明白，而且说的次序不能颠倒。如果第一点没说明白，那已经是无效了，后边的第二点、第三点也就不用说了。
在本案中，北京高院二审的时候，在发明的是啥玩意都没确定的时候，直接跳到第二点，并以此做出判决，最高院认为这个判决属于“隔着锅台上炕”，前后颠倒，主次不分，判得根本就不对。
最高院还认为，你说这个晶体里面含水，那么含多少水，水如何存在都要说清楚，但专利上没写明白；而且专利上说不管含不含水，含多水含少水晶型谱图都一样，可也没有提交对比谱图证明。基于这两点，最高院认定该发明不符合专利法26 条第3 款的要求，判定无效。
由于化学是实验性强的科学，有很多因素影响一个化学发明能否实现，通常难以通过逻辑推理和专业常识来预见结果，故对化学产品和其制备方法的发明，更多地强调通过实验结果和检测数据，来确认发明产品本身和其可实现性，一般性地声称是不够的。
当然，化合物的专利审理，用词语句都是很专业的。有关这个案例的详情可以参考该案件的有关资料，上文的通俗解读只是为了便于读者理解，不是很严谨。
晶型专利的讨论
与补充保护证书(SPC)一样，晶型专利也是一种专利保护延长的方式。一般晶型专利会在化合物专利申请后2-8年开始申请。像吡唑醚菌酯这样等了十一年后再申请的不多。
由于晶型专利起源于生物利用度，因此目前大部分专利申请都是医药领域。由于晶格不同，内部分子间作用力有差异，晶格能也就不同，造成了同一化合物不同晶体的各种理化性质的变化，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、和蒸气压力等。
分子间作用力的差异还反映在热力学稳定性上。药物多晶型可分为稳定型、亚稳型和不稳型。稳定型熵值小、熔点高、化学稳定性最好，但溶出速率和溶解度却最小；不稳型则相反；亚稳型介于稳定型和不稳型之间，但贮存过久会向稳定型转变。一般药品从生产出厂到销售，要求保持至少2年的稳定不变期，这期间如果发生晶型转变，有可能引起生物利用度的降低。这些知识对农药的加工也有借鉴作用。
有关农药晶型专利的讨论只是刚刚开始，相应的专利纠纷也会越来越多。由于专利是否有效的裁定带有一定的人为因素，不同的人员对晶型专利的理解也各不相同；不同的管理机关侧重点也不尽相同。所以把实验做完善，把专利写清楚，把各种谱图弄齐全是晶型保护的基础。
作者很久以前读过一本书《美国宪政历程：影响美国的25个司法大案》，曾经被书中那些大法官对法律的深刻理解和灵活引用所折服，也曾期待中国的法官也能不拘泥于法律条文，而是根据立法本意来判断是非曲直。在阿托伐他汀钙I型晶体案中，我们很欣喜地看到最高院也有这样的判决。这说明不仅仅科技在进步，专利在进步，法律的适用与遵循也在进步。
借用一位美国法官波斯纳的一句名言，作为本文的结尾：“法学应当使外行人也感兴趣，自己多少有点安慰。”
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