论述：一种适合工业化生产的草铵膦合成新工艺

 

草铵膦（glufosinate-ammonium）是一种高效、低毒、广谱触杀型有机磷类除草剂，其有效成分为posphinothricin（简称PPT），化学式为C₅H₁₅N₂O₄P，化学名称为2-氨基-4-[羟基(甲基)膦酰基]丁酸铵。属于谷氨酰胺合成酶抑制剂，可导致植物体内氮代谢紊乱、氨的过量积累、叶绿体解体，抑制其光合作用从而使植物死亡。

 

目前草铵膦的合成方法，概括起来有阿尔布佐夫合成法、高压催化合成法、低温定向合成法、盖布瑞尔-丙二酸二乙酯合成法、斯垂克-泽林斯基合成法、手性合成法等。但目前合成路线存在成本较高、反应条件苛刻、步骤复杂、产生的废料多等问题，限制了工业生产。现对草铵膦的合成工艺进行了改进，探索出一条新的合成路线。

 

 

本研究在现有文献和专利基础上，综合考虑原料、实验操作及反应条件等方面因素。选用价格低廉的γ-丁内酯为起始原料，与溴素作用，选择性地发生α位单溴取代生成α-溴-γ-丁内酯，然后与氨水进行氨基化反应，加盐酸回流得到α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐，氨基保护得到（2-氧代四氢呋喃-3-基）氨基甲酸乙酯，该中间体经氯化开环后和甲基亚磷酸二乙酯进行Arbuzov反应，经酸化水解、氨化得到产物草铵膦。结构经核磁氢谱及高分辨质谱确证。合成路线如下图所示。

 

 

2 实验部分
 

瑞士Bruker 600 MHz核磁共振仪（CDCl₃、DMSO-d₆、CD₃OD、D₂O为溶剂，TMS为内标）；RY-1熔点仪；ZF-20D暗箱式紫外分析仪。γ-丁内酯（化学纯，武汉远成共创科技有限公司）：红磷（化学纯，成都博瑞特化学技术有限公司）；液溴（化学纯，国药集团化学试剂有限公司）；氯甲酸乙酯（化学纯，武汉格奥化学有限公司）；饱和的HCl乙醇溶液为自制；甲基亚磷酸二乙酯（化学纯，湖北巨胜科技有限公司）；所用试剂和溶剂均为试剂级。

 

 

2.2  实验步骤
 

2.2.1  α-溴-γ-丁内酯(1)的合成
 

冰浴下，往三口瓶中的50 g γ-丁内酯（0.58 mol）和6.7 g红磷（0.21 mol）的混合物中缓慢滴加33 mL液溴（0.61 mol），然后升温至70 ℃，继续滴加33 mL液溴（0.61 mol）。滴加完毕后，升温至80 ℃反应3 h。停止加热并冷却至室温，持续吹入空气，将过量的液溴和生成的溴化氢吹走。然后再升温至80 ℃，缓慢滴加10 mL水，等反应缓和后再加入70 mL水，回流4 h。冷却后分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂后得到粗产物，经减压蒸馏精制（沸程为125～127 ℃/1.7kPa），得淡黄色油状液体85 g，收率88.7%。1H NMR（CDCl₃） δ：4.48（m，1H），4.41（m，2H），2.84～2.74（m，1H），2.47（m，1H）。

 

2.2.2  α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐(2)的合成
 

在冰浴条件下，将50 g的溴代产物α-溴-γ-丁内酯（0.3 mol）缓慢滴加到270 mL的氨水（25wt%～28wt%）中，剧烈搅拌，反应48 h后，减压蒸馏除去溶剂，随后加入浓盐酸38 mL，然后在110 ℃下回流1 h，抽滤后烘干得到48.25 g的白色固体，收率69.1%。1H NMR（CH₃OD）δ：7.40（s，2H），4.55（s，1H），4.46～4.37（m，2H），2.87～2.61（m，1H），2.41（dt，1H）。

 

2.2.3  (2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯(3)的合成
 

在冰浴条件下，取α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐10 g（0.07 mol），加入60 mL四氢呋喃和120 mL水混合，往其中加入17.6 g碳酸氢钠（0.21 mol），再将9.1 g（0.084 mol）的氯甲酸乙酯缓慢滴加进去反应0.5 h后，恢复至室温后继续反应2 h，减压蒸馏除去溶剂，调节pH值至酸性，用二氯甲烷萃取，随后减压蒸馏旋走溶剂，降温后有固体析出，抽滤得到无色油状液体6.77 g，收率为90%。1H NMR（CDCl₃）δ：5.20（s，1H），4.47～4.12（m，5H），2.79（s，1H），2.27～2.15（m，1H），1.60（s，2H），0.87（s，1H）。

 

2.2.4  4-氯-2-乙氧羰基氨基丁酸乙酯(4)的合成
 

取10 g（0.057 mol）的(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯，加入到200 mL的耐压瓶中，随后将150 mL的饱和HCl乙醇溶液加入其中，升温至65 ℃反应12 h后，旋蒸掉其中的乙醇溶剂，加入少量的水，再用乙酸乙酯萃取，旋掉溶剂后，得到无色油状液体8.12 g，收率在60%以上。1H NMR （CDCl_³） δ：5.29 （s，1H），4.47 （s，1H），4.27～4.18（m，2H），4.13（d，2H），3.60（t，2H），2.34（s，1H），2.16（s，1H），1.32～1.23（m，6H）。

 

2.2.5  4-乙氧基-4-甲基膦酰基-2-乙氧羰基氨基丁酸乙酯(5)的合成
 

称取10.0 g（0.042 mol）的4-氯-2-乙氧羰基氨基丁酸乙酯与11.5 g（0.084 mol）的甲基亚磷酸二乙酯加入到150 mL无水甲苯中混合后，在氮气保护下，回流反应12 h。减压蒸馏，回收甲苯和甲基亚磷酸二乙酯，加入适量乙酸乙酯后，用饱和的氯化钠溶液洗涤3次，用无水Na₂SO₄干燥，减压蒸馏去除溶剂，得到9.6 g油状液体，收率为75.8%。1H NMR（DMSO-d₆） δ:7.49（s，1H），4.17～3.97（m，6H），2.14～1.91（m，2H），1.65～1.07（m，13H）。

 

2.2.6  草铵膦铵盐(6)的合成
 

称取10.0 g（0.032 mol）4-乙氧基-4-甲基膦酰基-2-乙氧羰基氨基丁酸乙酯加入到100 mL 6 mol/L HCl溶液中，回流12 h。再用氨水调pH值9，继续回流8 h，减压蒸馏后，用甲醇重结晶，得到白色草铵膦晶体5.2 g，收率为80.9%。1H NMR （D₂O） δ：4.00 （t，1H），2.20～2.06（m，2H），1.89～1.67（m，2H），1.39（d，3H）。

 

本研究对目前已报道的多条草铵膦合成路线进行了考察，将研究重点放到了α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐的合成上，采用了低廉的溴素作为溴源，经改良的减压蒸馏方法得到α-溴-γ-丁内酯，然后经氨基化反应，酸化得到关键中间体α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐。本工艺大大降低了成本，反应条件温和，适合工业化生产。