氯氟醚菌唑合成方法综述

 

氯氟醚菌唑(通用名：mefentrifluconazole，商品名：Revysol®)是巴斯夫公司开发的一种新型三唑类杀菌剂，为甾醇生物合成中的C14-脱甲基化抑制剂，是巴斯夫具有划时代意义的新产品。其具有广谱、高效、内吸、铲除和保护等作用，尤其对多种较难防治的真菌病害具有杰出的生物活性，能显著加强60多种作物病害的防治，如玉米、谷物、大豆等大田作物，以及青椒、葡萄等经济作物，也可用于草坪和种子处理等。其不但生物活性更高，且环境特性好，对哺乳动物、蜜蜂等毒性较低，安全性高。实验表明：氯氟醚菌唑与SDHI类杀菌剂复配可延缓杀菌剂的抗性，如防治小麦上的病害、壳针孢菌引起的病害和黄锈病等；另外，氯氟醚菌唑防效优于丙硫菌唑、氟环唑等。巴斯夫先后已向巴西、美国、加拿大、欧盟和墨西哥等50个国家及相关机构递交氯氟醚菌唑的登记资料。本文对氯氟醚菌唑的合成路线进行归纳总结，期望对其国产化生产、相关产品研究和创制具有一定指导意义。

 

 

分子式：C₁₈H₁₅ClF₃N₃O₂，相对分子质量：397.78，CAS号：1417782-03-6，熔点：121~122 ℃，开发代号为BAS 750F，中文名称：(2RS)-2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-1-[1,2,4]三唑-1-丙基-2-醇，英文名称：(2RS)-2-[4-(4-chlorophenoxy) -2 -(trifluo -romethy)phenyl] -1 -(1,2,4 -triazol-1-yl)propan-2-ol。

 

氯氟醚菌唑化学结构式见图1。

 

 

 

氯氟醚菌唑合成分别以2-溴-5-氟-三氟甲苯和2-碘-4-溴-三氟甲苯为起始原料，归纳总结以下2种合成路线。2.1 路线1专利WO2013007767等报道以2-溴-5-氟-三氟甲苯为起始原料经醚化、酰化、环氧化和开环取代4步反应得到目标产物，化学反应方程式见图2。

 

步骤1：1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯合成

将2-溴-5-氟-三氟甲苯和碳酸钾在N,N-二甲基甲酰胺中加热110 ℃反应，再加入4-氯苯酚，搅拌5 h，经冷却、萃取、干燥、过滤和浓缩，得到1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯，收率57%。

 

步骤2：1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮合成

1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯和乙酰氯在四氢呋喃中发生酰化反应，得到中间体1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮。

 

另外，专利CN103649057A等报道一步合成1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮：将4-氟-2-(三氟甲基)苯乙酮35 g，4-氯苯酚21.8 g，碳酸钾28.1 g和N,N-二甲基甲酰胺284 g的反应液在温度115 ℃下搅拌5 h，反应结束后冷却，再将反应液体倒入氯化钠溶液中，用甲基叔丁基醚萃取3次，合并有机相并用LiCl或者饱和食盐水洗涤2次，再经干燥、浓缩和结晶得到1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮，51.4 g，收率87%(见步骤1-1)。以上合成方法虽然一步合成1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮，但是原料4-氟-2-(三氟甲基)苯乙酮需以2-溴-4-氟-三氟甲苯为原料合成，类似合成方法见路线2中步骤1。

 

¹H NMR(CDCl₃；400 Hz)：2.6(s，3H)，6.98(d，2H)，7.10(d，1H)，7.30(s，1H)，7.35(d，2H)，7.5(d，1H)。

步骤3：2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷合成

专利CN103649057A等报道将二甲基亚砜(154 g)，氢氧化钠(0.831 g)和四氢呋喃(53 g)的反应液冷却至5 ℃，滴加三甲基碘化锍(6.42 g)的二甲基亚砜溶液，5 ℃搅拌1 h，然后在5 min内滴加1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮(5 g)的二甲基亚砜溶液，搅拌15 min后用饱和氯化铵淬灭并用甲基叔丁基醚萃取水相3次，再经水洗、干燥、浓缩，得到黄色油状物2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷(4.4 g)，收率89%。1H NMR (CDCl3，400 Hz)：1.65 (s，3H)，2.95~3.05(d，2H)，6.95(d，2H)，7.10(d，1H)，7.25(s，1H)，7.35(d，2H)，7.65(d，1H)。

 

步骤4：2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-1-[1,2,4]三唑-1-丙基-2-醇(氯氟醚菌唑)合成

专利WO2014095994和US201710166540A1报道将2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷(1.92 g)，1,2,4-三氮唑(1.715 g)，氢氧化钠(0.496 g)和N-甲基吡咯烷酮(48 mL)在110 ℃搅拌1 h，130 ℃搅拌4 h。反应结束，经水洗、萃取、浓缩，二异丙醚结晶，得到白色固体氯氟醚菌唑1.55 g，收率75%，熔点121~122 ℃。

另外，WO2017102905专利报道，2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，加入氢氧化钠和1,2,4-三氮唑，110 ℃搅拌2 h，氯氟醚菌唑收率可达92%。

 

2.2 路线2

 

以2-碘-5-溴-三氟甲苯为起始原料经酰化、环氧化、开环取代等6步反应，得到氯氟醚菌唑原药，化学反应方程式见图3。

 

 

步骤1：(4-溴-2-三氟甲基苯基)-1-甲基甲酮合成

以2-碘-5-溴-三氟甲苯为原料，在四氢呋喃溶液中，-20 ℃制备格氏试剂，再滴加乙酰氯，反应结束后，经萃取、水洗等工艺，制备中间体(4-溴-2-三氟甲基苯基)-1-甲基甲酮。

 

步骤2：2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-1-甲基环氧乙烷合成

在二甲基亚砜中加入叔丁基钾，三甲基碘化锍，搅拌1 h，再加入(4-溴-2-三氟甲基苯基)-1-甲基甲酮，反应48 h，检测反应结束，倒入水中并用乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥有机相，浓缩反应液得到中间体2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-1-甲基环氧乙烷。

 

步骤3：1-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-1-甲基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇合成

将2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-1-甲基环氧乙烷、N-甲基吡咯烷酮、氢氧化钠和1,2,4-三氮唑加入至反应瓶加热至120 ℃，反应1 h，待原料反应结束，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液，并用甲基叔丁基醚萃取水相3次，合并有机相，干燥，浓缩有机相，用异丙醚重结晶，得固体1-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-1-甲基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇，收率35%。另外，路线1步骤3中报道类似环氧化合物开环取代1,2,4-三氮唑反应收率可达92%。

步骤4：3-三氟甲基苯基-4-[1-甲基-1-羟基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]苯硼酸酯(简称苯硼酸频哪醇酯)合成

将1-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-1-甲基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇、醋酸钾、双(频哪醇合)二硼和1,4-二恶烷加入至反应瓶，加热至100 ℃回流4 h，将反应液用氯化铵水溶液淬灭，甲基叔丁基醚萃取2次，Na₂SO₄干燥，浓缩溶剂，得到固体产物，收率38%。另外，李琴等报道类似反应，在制备2-吗啉基-5-二氟甲基苯硼酸频哪醇酯时，收率达到70.5%。

 

步骤5：3-三氟甲基苯基-4-[1-甲基-1-羟基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]苯酚合成

将步骤4所得苯硼酸频哪醇酯5 g加入至10倍量的甲醇中，将以上溶液滴加至浓度37%的双氧水中，温度控制在30 ℃以下。监测原料反应完全，将反应液倒入100 g质量分数为2.5%氢氧化钠溶液中，采用甲基叔丁基醚萃取水相2次，浓缩有机溶剂，用异丙醚重结晶，得到固体化合物1.2 g，收率33.3%。另外，专利US20080286812A1报道苯硼酸频哪醇酯在双氧水和乙醇中回流氧化成羟基的反应。

 

步骤6：2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-1-[1,2,4]三唑-1-丙基-2-醇(氯氟醚菌唑)合成

向步骤5所得3-三氟甲基苯基-4-[1-甲基-1-羟基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]苯酚的丙酮溶液中加入K₂CO₃(2.5当量)，催化剂n-Bu₄NI(0.1当量)和2,4-二氯苯(1.5当量)，室温下搅拌2.5 h发生醚化反应。将以上反应液用水淬灭，倒入甲基叔丁基醚中，合并有机相，再经水洗、浓缩、干燥，蒸馏，得到目标产物氯氟醚菌唑原药，收率在76%。文献报道类似醚化反应：对氯苯酚和2.4-二氯苯乙酮在催化剂作用下，发生醚化反应，产率达到96.1%。

 

 

综上所述，杀菌剂氯氟醚菌唑合成路线中：路线2以2-碘-5-溴-三氟甲苯为起始原料经6步反应获得最终产物，路线步骤较长，且起始原料为含碘化合物，其合成成本较高且稳定性较差。因此，该路线不易实现工业化规模生产。

 

路线1是以2-溴-5-氟-三氟甲苯为起始原料经醚化、酰化、环氧环和开环取代4步合成目标产物，具有合成工艺路线短，原料易得等优势，其具有较强的工业化规模生产和相关理论研究意义。