一文解读异噁唑草酮--HPPD抑制剂类除草剂第二大单品的前世今生
日期: 2020/4/17
20世纪90年代，对羟基苯基丙酮酸双氧化酶（4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase， HPPD）首次被确定为除草剂作用靶标。目前，HPPD已成为最重要的除草剂作用靶标之一。在全球20多种类型的除草剂中，HPPD抑制剂类除草剂以其活性高、杀草谱广、化学结构多样、新产品持续上市、对作物安全性好、与现有除草剂无交互抗性等多重优点，近年来一直保持稳定增长且增速较快，备受行业瞩目，成为各大公司重点推出的除草剂品种。
2015-2019年期间，共公开了10个除草剂创新品种，其中HPPD抑制剂类新品种就占据5个：
- 清原农冠研发的新型HPPD抑制剂类除草剂--环吡氟草酮（cypyrafluone）和双唑草酮（bipyrazone），已于2018年在中国上市；
- 清原农冠研发的新型HPPD抑制剂类除草剂--苯唑氟草酮（fenpyrazone）和三唑磺草酮（tripyrasulfone），2020年1月获中国批准登记，预计2020年春季面市；
- 日本石原产业株式会社开发的新型HPPD抑制剂类除草剂--Lancotrione。
并且，目前还有2~3个候选化合物进入后期开发阶段（如：FMC的F9960、日本组合化学正在研发的fenquinotrione等）。预测此类化合物在未来几年也仍将保持高速增长的趋势，年增速可能超过10%。
随着这类抑制剂的除草剂品种不断开发和上市，目前上市的10多个品种中，主要包括三酮类（硝磺草酮、环磺酮、双环磺草酮、呋喃磺草酮、磺草酮、氟吡草酮），吡唑类（苯唑草酮、pyrasulfotole、吡草酮、吡唑特、苄草唑、tolpyralate），异噁咪唑类（异噁唑草酮）。
异噁唑草酮品种经过十多年的开发，市场也趋于成熟，尤其在玉米除草方面，已经长期占据着玉米田除草剂和HPPD抑制剂市场第二（仅次于硝磺草酮）的位置，销售额于2016年突破2.00亿美元，占据该类除草剂市场的16.5%。近几年其市场快速增长，这主要得益于其与新上市产品的复配以及在甘蔗上的使用增加。目前国内对异噁唑草酮做了大量药效试验，为在国内推广应用此产品提供市场化依据。
异噁唑草酮的发现和发展
异噁唑草酮，英文通用名：isoxaflutole，化学名称为：5-环丙基-4-（2-甲磺酰基-4-三氟甲基）苯甲酰基异噁唑，商品名：Balance（拜耳）及Merlin（拜耳、Certis Europe公司）等，是由是罗纳-普朗克公司1992年发现的HPPD抑制剂类除草剂，现由拜耳作物科学公司生产和销售。
从结构上分类，异噁唑草酮属于异噁唑类除草剂，具有广谱的除草活性，可防除50多种禾本科杂草和阔叶杂草。目前，主要用于防除玉米和甘蔗田阔叶杂草和禾本科杂草，苗前和苗后均可使用。
1996年，异噁唑草酮在牙买加首先开发，商品名Merlin。同年，该产品在其他加勒比海国家和一些南美国家取得登记。单剂产品包括：Balance Pro（SC，480g a.i./L）和Merlin，Provence（WG，75g a.i./kg）等。复配产品包括：Atoll（SC，异嗯唑草酮37.5+莠去津500g a.i/L）、 Lagon， Merlin Combi（SC，异嗯唑草酮75+苯草醚500g a.i./ L），Merlin Duo（SC，异嗯唑草酮37.5+特丁津375g a.i./L）、Merlin extra/Mix（SC，异嗯唑草酮50+莠去津500g a.i./L）、Radius（异嗯唑草酮51.5+氟噻草胺528.5g a.i./L）以及Epic，Merlin GP，Boreal（WG，异嗯唑草酮100+氟噻草胺480g a.i./kg）等。
在美国，异噁唑草酮自上市以来，即取得强势增长，并成为许多主要玉米市场的畅销产品。近年来，异噁唑草酮的市场增长得益于Corvus（异噁唑草酮＋噻酮磺隆）的上市。Corvus在草甘膦应用于耐农达玉米前，进行芽前处理。
2013年，拜耳与美国M S Technologies合作开发的Balance GT大豆在美国取得登记，该性状赋予大豆对异噁唑草酮和草甘膦的耐受性。同样，该产品亦已在加拿大和巴西等国获准登记；并获得了欧盟、澳大利亚和新西兰等的进口许可。2018年7月，拜耳和M S Technologies在美国上市了转基因耐除草剂LibertyLink GT27（FG72×LL55）大豆。此大豆对草甘膦、草铵膦、异噁唑草酮具有耐受性。拜耳称，该大豆在2019年商品化之前已获得所有必须的国际进口许可。此项技术的开发将为HPPD抑制剂类除草剂开辟新的领域，也使异噁唑草酮能够在大豆耕种苗后得以使用，从而大幅扩大该产品的应用市场。
LibertyLink GT27在北美广泛授权。拜耳指出，已有100多家种子公司与其签订协议，于2019年将此项技术应用到它们的品牌种子中去。拜耳收购孟山都时，为了满足反垄断要求，已签署协议将其绝大部分LibertyLink业务卖给巴斯夫。2018年8月，巴斯夫完成价值76亿欧元对拜耳剥离业务的收购，其中包括LibertyLink抗除草剂技术。
2016年，异噁唑草酮的全球销售额为2.20亿美元；2011—2016年的复合年增长率为5.9%。其市场增长得益于对抗性杂草的防除和新产品上市。异噁唑草酮主要用于玉米，2016年在玉米上的销售额为1.41亿美元，占其全球市场的64.0%；在甘蔗上的销售额为0.41亿美元，占其全球市场的18.6%；其他果蔬（823万美元）、棉花（298万美元）、谷物（40万美元）田也有少量使用。
异噁唑草酮主要在美国（0.51亿美元；占23.2%）、巴西（0.51亿美元；占23.0%）、罗马尼亚（0.23亿美元；10.7%）、法国（0.16亿美元；占7.4%）、意大利（0.14亿美元；占6.6%）、澳大利亚（0.11亿美元；占5.2%）、阿根廷、捷克、保加利亚、匈牙利、波兰、加拿大、克罗地亚、塞尔维亚、乌拉圭、南非、西班牙、墨西哥、俄罗斯、玻利维亚、智利、斯洛伐克、土耳其、乌克兰、肯尼亚、奥地利、英国等国销售。
异噁唑草酮的登记现状
去年5月，欧盟委员会通过再评审，批准续登异噁唑草酮。该批准将从2019年8月1日起生效，于2034年7月31日到期。再评审后，异噁唑草酮原药含量从95%提高到97.2%。已批准的制剂产品为240 g/L异噁唑草酮悬浮剂，仅登记用于甜玉米。
欧盟再评审过程中提醒成员国应特别注意：（1）代谢产物与地下水毒性相关，使用时需注意保护地下水；（2）制剂评审时，应关注对哺乳动物的长期风险以及加工对残留物性质的影响。
目前，中国共有12个含异噁唑草酮的原药/制剂有效登记：原药方面，除拜耳之外，有3个异噁唑草酮原药登记均在2018年获得；制剂方面，7个含异噁唑草酮的悬浮剂登记和1个水分散粒剂登记，仅登记用于玉米田。
目前，国内对异噁唑草酮做了大量药效试验，为在国内推广应用此产品提供市场化依据。
巴斯夫Alite 27（异噁唑草酮）获美国EPA扩作登记批准
近日，Agro Pages 世界农化网报道，巴斯夫Alite™27除草剂（活性成分为异噁唑草酮）获美国环保署登记批准，可用于印第安纳州、堪萨斯州、肯塔基州、密苏里州、俄亥俄州、南达科他州和田纳西州的部分县的大豆田。登记有效期5年，截止到2025年3月25日。
Alite™27是第一个，也是唯一一个可用于LibertyLink GT27大豆的除草剂。EPA化学品安全与污染预防办公室助理署长说：“我们已经从全国各地的农民那里得知，必须有新的方法来防治具有经济破坏性的杂草这一重要性。”
Stratus Ag的研究表明，全国将近75％的种植者正面临草甘膦抗性杂草的问题，其中58％的种植者田地中的杂草已对其他作用方式产生抗性。有了Alite 27除草剂，种植者将拥有一种新的作用方式，并且可以在种植LibertyLink GT27大豆田中除草。
与传统的苗前除草剂项目相比，作为LibertyLink GT27大豆系统的一部分，Alite 27除草剂将为种植者带来非同一般的优势：
- 再活化：Alite 27除草剂对早季型杂草和阔叶杂草具有出色的残效控制，即使杂草成苗也可以重新活化并清除杂草。
- 可靠的残效控制：当与其他残效除草剂混合使用时，Alite 27除草剂可对阔叶和禾本科杂草提供更一致、安全、广谱的控制。
- 抗药性管理：Alite 27除草剂具有较低的使用量和较强的罐混兼容性，可与其他苗前除草剂罐混使用，以改善除草剂抗性问题。
巴斯夫农业解决方案市场经理Darren Unland表示：“种植者面临的最大挑战之一是抗性杂草，而大豆市场需要一种新的活性成分来应对它们。
美国大豆协会主席也表示：“安全有效的杂草管理是农民面临的持续挑战，异噁唑草酮的扩作登记将为大豆种植者提供重要的新工具，以抗击破坏性杂草并帮助更好地控制新出现的除草剂抗性问题。”美国大豆协会对EPA的努力表示了感谢。异噁唑草酮除了能控制一些大豆种植中最难防控的杂草，还可以有效控制已对草甘膦产生抗性的杂草。
美国是大豆的第二大出口国，在美国，大豆种植面积数千万英亩，总产值数十亿美元，是主要的动物饲料，也是主要的植物油来源之一。
沈化测评认为：“大豆对于美国和全世界都是极为重要的农产品，在转基因大豆上使用异噁唑草酮组分有望成为美国大豆杂草抗性管理的重要举措。这一扩作登记将带来异噁唑草酮产品在美国的需求量增加，也值得美国大豆的进口国持续关注。”
拜耳在巴西推出“革命性”甘蔗除草剂Provence Total
目前，除草剂抗性已经成为巴西现代农业生产中亟待解决的难题，甘蔗行业也不例外，抗性杂草与作物共存时间越长，对甘蔗产量的影响就越大，甘蔗生长周期前90天，杂草对其影响更甚，文献报道称，抗性杂草造成的黑麦草产量损失高达85%，对甘蔗产量影响甚至高达100%。
基于以上背景，2019年4月，拜耳为巴西甘蔗种植者带来“革命性”除草剂Provence Total。Provence Total包含Alion （茚嗪氟草胺） 和Provence （异噁唑草酮）两种成分。
拜耳除草剂和植调剂战略营销经理Carlos D'Arce称，新品对狭叶和阔叶杂草均有效。Provence Total持效期长达近200天，应用该产品除了减少劳动力，还有助于减少水用量、机械应用和二氧化碳排放，帮助农户以可持续发展方式生产。D'Arce称，产品应用剂量约200-250毫升/公顷，这是目前市场上甘蔗除草剂应用的最低剂量，他们的目标是减少50%的重复应用需求。
新产品加上正确的田间管理和农业实践，能帮助生产者生产更多更好作物。这是一款帮助农民解决难防杂草的工具，可减少杂草与作物竞争水分、空间以及光照，提高单位面积产量、优化生产成本投入，进而获得更高品质作物。D'Arce说，“Provence Total上市前，我们在巴西所有甘蔗种植区域共开展了220个田间试验，在田间试验中证实了其易操作性和灵活性以及产品应用带来的增产效果。”
拜耳认为甘蔗产品是其在巴西业务中的重要支柱，因此它不断寻求创新，促进糖业和酒精行业技术进步和可持续性。D'Arce指出，“我们致力于通过研发创新解决方案推动现代农业，我们支持农民，倾听和理解他们的需求，并以可持续方式满足他们业务发展需求。”
异噁唑草酮复配使用更有前途
异噁唑草酮现在被当作未来玉米田除草剂导向型产品，不过，编者认为，其单剂应用还存在一定缺陷，与其他除草剂复配使用则更有前途。能与异噁唑草酮复配的产品较多，如：莠去津、苯草醚 、特丁津和氟噻草胺等，而且配伍产品来源广泛、大多已专利过期，这样一来，非专利产品生产商就可以生产异噁唑草酮的绝大多数复配产品。
异噁唑草酮主要是被杂草幼根吸收，不同于乙草胺、二甲戊灵、异丙甲草胺等通过胚芽鞘吸收，这一点确实大大扩展了它的杀草时间范围。另一方面，由于其杀草特性不同，所以在施用后下雨或者浇水，同样能够发挥一定的杀草活性，这是一般封闭性除草剂比不了的。
尽管异噁唑草酮的优点很明显，但是在实践中却发现，它的除草效果和安全性都不是那么完美。它对部分阔叶杂草防效并不像资料或宣传所言，比如用异噁唑草酮单剂防除苍耳、铁苋菜、苣荬菜等效果都不理想，对香附子、问荆、稗草、鸭跖草、刺儿菜、芦苇等杂草苗后用防效也差强人意。另外，资料显示其单剂对禾本科杂草防效可达95%以上，但是实际上用过药后仍有不少杂草出土。
目前在河北地区推广异噁唑草酮时，并不单纯使用单剂，而是再加上乙·莠合剂，效果不错。在实验中，用异噁唑草酮加乙·莠合剂或者异丙·莠去津合剂，防效都很好。
综上所述，编者认为，异噁唑草酮主要应用于玉米苗前封闭处理是不长久的，极有可能被复配开发成苗前苗后封杀双效的类型。比如烟嘧磺隆/环磺酮+乙草胺/异丙草胺+异噁唑草酮，环磺酮+异丙草胺+异噁唑草酮+莠去津，现在已经出现硝磺草酮与之复配（海利尔登记的硝磺草·异噁酮·莠去津27% SC），效果如何还要留待市场检验。
参考文献：
华乃震，HPPD抑制剂除草剂的研究进展及应用述评，农药市场信息，2017年第16/30期
柏亚罗，HPPD抑制剂类除草剂快速增长的独到之处及其重点品种、研发品种详述，农药市场信息，2019年第24期
吴幽鉴，异噁唑草酮复配使用更有前途，农药市场信息，2017年20期
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