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编者按：生命科学和生物技术的快速进步为未来农业领域的发展提供了一系列颠覆性技术。基于RNAi技术开发的RNA生物农药，因其在农业病虫害治理、农业可持续发展及食品安全战略上的极大潜力，而被认为是最具应用前景且在未来10年间可能取得爆发式发展的生物技术之一，亦被称为农药史上的第三次革命，成为领域内跨国公司（如拜耳、巴斯夫、先正达和科迪华）、新兴企业及投资公司（如GreenLight Biosciences，Renaissance BioScience，RNAissance，AgroSpheres及TechAccel等）竞相角逐的新赛道。上海植生优谷生物技术有限公司作为新赛道上的新成员，依托中国科学院分子植物科学卓越创新中心苗雪霞研究团队的科研成果，在成立不到两年的时间内，建立了从靶标筛选、递送系统、成本控制到中试生产等RNA生物农药全链条研发体系。同时，基于现有技术研发及生产平台的优势，公司还具有生产各类小核酸及mRNA疫苗相关上游原材料的能力。
近日，AgroPages世界农化网记者采访了苗雪霞研究员，比较全面地了解了RNA生物农药国内外研发现状及影响因素；RNA生物农药的应用方式及特色优势；植生优谷在此领域的竞争优势、发展规划、产品及服务优势等；探讨了目前我国在RNA生物农药发展方面面临的挑战及可能的解决方案。
苗雪霞研究员
中国科学院分子植物科学卓越创新中心
能否概述一下RNA生物农药国内外的研究现状、应用进展及发展前景等。影响其发展的关键因素有哪些？
近年来，随着RNAi医药研发的蓬勃发展以及相关技术的突破，基于RNAi技术的生物农药研发也进入了快速发展的时期。2017年6月，拜耳公司表达昆虫dsRNA的抗虫玉米MON87411获得美国EPA的种植许可，随后获得了多个国家的安全证书及种植许可。由此引发了各大传统农化公司在该领域的重新布局和产品开发。此外，该领域也吸引了资本市场的关注，涌现了一大批基于RNAi技术进行病虫害防控的新兴公司，极大地加速了RNA生物农药的产业化步伐。随着RNA生物农药的快速发展，全球农药市场格局必将发生改变，这无疑是新农药研发领域一次新的机遇和挑战。
利用RNAi技术进行病虫害防治具有防治目标的专一性、靶标开发的便捷性、应用方便易于操作、绿色无污染、无残留及环境兼容性强等众多优势，完全符合公众对于绿色农药的需求，被称为农药史上的第三次革命（图 1）。
从目前的研发情况看，要取得RNA生物农药的跨越式发展和应用，以下因素还需要重点关注：（1） 高效、特异致死靶标基因的获得；（2）高效率、低成本的dsRNA规模化生产系统；（3）dsRNA的稳定性及产品的货架期；（4）dsRNA的安全、高效递送系统；（5）风险评估及法律法规的制定。
图 1. 利用RNAi技术进行害虫防治（Joga et al., 2016）
RNA生物农药被称为农药行业的第三次革命，能否重点分享一下与传统农药相比的优劣势有哪些？
与传统化学农药相比，RNA生物农药具有以下几种优势：
（1）物种专一性：利用RNAi技术可以针对某种病害或虫害设计物种专一性的RNA生物农药，不影响非靶标生物；也可以利用物种间的共有靶标设计出针对多个物种的种间广谱性RNA生物农药；
（2）无污染，无残留：以dsRNA为主体形式的制剂在环境中能够快速降解，在保证防治效率的前提下，残留和环境污染问题几乎可以忽略；
（3）不改变物种自身的遗传特性：该技术只是暂时关闭病虫某个基因的表达，没有改变生物体自身的基因组，不会产生可遗传的变异；
（4）抗性问题较易解决：靶标基因的可替代性高，有助于解决病虫害抗性问题；
（5）绿色安全：RNA生物农药产品具有纯度高、无毒无污染、防控范围广、价格低廉等化学农药和常规微生物农药所无法比拟的优点，在市场竞争上拥有比较明显的优势。
与传统农药相比，RNA生物农药也存在一些劣势，比如：
（1）防治效率：RNA生物农药的作用机制决定了该类农药很难达到传统化学农药那样的快速、高效的防治效率。因此，建立有效的预警机制，提前进行防控，或者与其他防治技术联合应用，是解决这一问题的有效途径；
（2）脱靶效应：也就是对目标基因以外的其他基因也可能产生抑制作用。为了解决这个问题，在设计农药靶标时要尽可能避开同源序列，最大限度地减少脱靶效应的发生。就目前获得的田间测试数据显示，脱靶效应发生的可能性极低；
（3）病虫对RNA生物农药的抗性：可以说任何一种病虫害防治制剂最终都无法逃脱病虫产生抗性的命运，因此，我们必须弄清病虫对RNA生物农药产生抗性的机制，在农药设计和应用过程中尽量避开，从而最大限度地延长RNA生物农药的应用寿命。
能否介绍一下不同类别的RNA生物农药的作用模式、应用策略及成功案例？并重点分享一下基于喷洒用的RNA生物农药的研发与应用现状及相关案例？
RNAi技术在农业病虫害防治中的应用方式主要有两种：一是植物源保护剂：通过转基因手段在植物中表达病虫害靶标基因的dsRNA，从而实现病虫害防控。二是非植物源保护剂：将dsRNA制成农药制剂，以喷洒的方式进行病虫害防治。后者具有施用方便，成本低廉的特点，是RNA生物农药研发的主要趋势（图2）。
图2. 利用RNAi技术进行害虫防治的两种主要策略
关于植物源保护剂产品，2017年6月，原孟山都公司（现拜耳）的新一代转基因玉米MON87411获得美国EPA的田间种植许可，随后又在多个国家获得种植许可，用于防治玉米根萤叶甲。此外，2021年2月，澳新食品标准局批准了基于RNAi技术的耐除草剂和抗虫玉米品DP23211用于食品，该转基因玉米同时表达了dsDvSSJ1和IPD072Aa蛋白用于防治玉米根虫。
关于非植物源保护剂产品，目前国外多家公司正积极申请注册，等待审批、上市。2019年，拜耳公司向美国EPA提交了新产品BioDirect，该产品是利用RNAi原理，通过dsRNA进行瓦螨防治，这是向EPA提交的第一份外源应用的RNA生物农药活性成分。2021年5月，拜耳将该部分专利授权给Greenlight Biosciences进行dsRNA 的生产，新产品预计2024年上市。该公司还将在2022年向EPA提交一种用于防控科罗拉多马铃薯甲虫的dsRNA产品，针对白粉病以及灰霉病的RNAi产品预计2025年获准上市。此外，还有多家公司布局了用于直接喷洒的RNAi产品。例如，RNAissance Ag LLC在积极开发针对小菜蛾的喷雾式RNA生物农药。从目前的研发状况来看，基于RNAi技术的抗病虫农药产品在未来几年，极有可能有多个产品上市。
请简单介绍一下上海植生优谷生物技术有限公司及其团队背景。植生优谷在RNAi农药领域的定位及核心优势有哪些？未来5年的发展规划是什么？
上海植生优谷生物技术有限公司成立于2020年8月，旨在将我们研究团队多年来在RNA生物农药领域的研究成果尽快产业化。
公司秉承“新型绿色安全高效的病虫害防控”理念，利用RNAi技术开发高品质生物农药原药。公司的核心优势在于（1）建立了农业病虫害RNAi靶标基因的智能化筛选系统；（2）建立了小核酸低成本规模化生产和纯化工艺；（3）研制出了新型环保且稳定高效的dsRNA递送系统；（4）获得了具有自主知识产权的杀虫剂新产品。目前，本公司已经建立了从靶标筛选、成本控制到新产品生产的RNA生物农药全链条研发及生产体系（图3）。同时，基于现有技术研发及生产平台的优势，公司还具有生产各类小核酸及mRNA疫苗相关上游原材料的能力。
图3.基于细菌表达的dsRNA应用策略（Guan et al., 2021）
十多年来，我们团队一直专注于昆虫RNAi机理及RNAi病虫害防控应用领域的研究。围绕该领域，获得了国家自然科学基金、科技部重点基础研究（973）计划、国家重点研发计划、中科院重点部署计划、中科院科技服务网络计划（STS）等20余项资助；申请国家发明专利30余项，国际专利5项；在PNAS，MP，PBJ，PCE，JBC等国际著名杂志发表论文40余篇。
植生优谷未来五年的发展目标包括：（1）完成研发中心及中试基地建设，实现产品量产；（2）完善智能靶标筛选平台，建立靶标基因大数据库，为国内外同行提供技术服务；（3）完成RNA生物农药产品田间试验并申报药证；（4）其他小核酸和mRNA原料产品生产线的完善和优化；（5）相关产品生产许可准入申请；（6）成为国内小核酸生产行业第一梯队。
能否介绍一下植生优谷的研发、技术和生产设施及相关能力与优势，以及在此过程中所面临的最大挑战及潜在解决方案有哪些？
植生优谷利用RNAi技术，针对基于喷洒的RNA生物农药，建立了从靶标筛选、低成本dsRNA生产到新产品研发的全链条开发及生产技术体系，打通了从产品研发到市场化应用的多个关键环节。尤其是在核心成分dsRNA的生产方面拥有自主知识产权的生产技术，已在上海建设中试生产基地，中试产品价格已接近国际同行。
目前最大的挑战是dsRNA 的规模化生产过程及制剂配方标准化体系的建立，未来公司将在这两个方面针对性地加大投入，逐步实现低成本、高效率、高纯度的dsRNA生产管线；获得简便易用的标准化制剂制备体系，最终实现RNA生物农药的产业化。
请介绍一下植生优谷的主要产品&服务及其相关优势，目前所取得的突破性成果及其所能解决的行业难题有哪些？
植生优谷的产品及服务优势主要在以下三个方面：
（1）害虫高效致死靶标基因的筛选。众所周知，高效的靶标是获得有价值产品的前提。多年的研究结果让我们在靶标筛选方面积累了丰富的实践经验，并建立了相关的靶标基因筛选团队，一方面为开发新产品服务，另一方面可以提供社会化服务，例如为解决突发性的病虫害提供服务。
（2）构建了高效率、低成本的dsRNA规模化生产和提纯工艺。目前dsRNA干粉合成成本已经低于100元/克，不仅为本公司产品的商业化奠定了关键基础，而且也可以为其他单位提供技术定制服务。
（3）建立了基于配位螯合技术的RNA生物农药稳定剂，能够提高dsRNA在环境中及在昆虫体内的稳定性，提高RNA生物农药在自然环境的缓释期和杀虫效率，这也是本公司的一个突破性成果，奠定了本公司产品走向市场的关键基础，也解决了行业一大技术难题。
我国在RNA生物农药发展方面所面临的挑战及急需解决的问题有哪些？植生优谷认为解决相关问题的潜在方案有哪些？国际上有哪些成功经验可以借鉴到中国来？
我国在RNA生物农药研发领域起步较早，起点也很高，但是，大多数研究主要集中在基础理论，应用开发相对比较薄弱，已经落后于国际同行，目前尚无具有国际竞争力的RNA生物农药相关产品出现。
目前，我国在RNA生物农药方面所面临的挑战来自两方面：一是国际农化巨头的快速布局和发展。由于这些农化巨头在资金、人才及技术方面具有明显优势，因此，随着产品的研发过程外围专利的垄断，关键核心技术逐步成型，技术屏障正在形成；二是国内研发进展缓慢，重视程度远远不够。与国际形势相比，国内无论是资金还是人才技术，均未受到足够的重视。此外，该领域具有一定的政策风险，目前我国还没有针对性的法律法规，这也是导致国内的研发人员对该领域不够热情的重要原因。我们认为，想要解决这些问题，需要从国家层面上进行合规认定，加大政策支持。资本市场和传统农药企业也应该看到，随着农药产品的逐步更新换代，农药产品的格局必将改变，RNA生物农药无疑是我国在生物农药领域实现弯道超车的一次良好机遇。
参考文献：
1. Joga MR, Zotti MJ, Smagghe G, et al. 2016. RNAi efficiency, systemic properties, and novel delivery methods for pest insect control: what we know so far. Front Physiol, 7: 553.
2. Guan RB, Chu DD, Han XY, Miao XX, Li HC. 2021. Advances in the development of microbial double-stranded RNA production systems for application of RNA interference in agricultural pest control. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 9: 753790.
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