异唑类杀虫剂氟唑酰胺合成工艺研究

日期: 2023/3/1

摘自：《世界农药》2023年第1期

作者：李 宁，祝青波，刘瑞宾，刘安昌

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氟唑酰胺（fluxametamide）属于异唑啉类杀虫剂，该类化合物具有广谱杀虫作用。氟唑酰胺是日产化学株式会社开发的异唑啉类杀虫杀螨剂，为γ-氨基丁酸（GABA）门控氯离子通道别构调节剂，主要用于防治鳞翅目害虫、蓟马、粉虱、潜叶蛾、甲虫等害虫和螨类。

氟唑酰胺CAS登录号：928783-29-3，CAS名称：4-[5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异唑基]-N-[(甲氧基氨基)亚甲基]-2-甲基苯甲酰胺，其化学结构式如图1所示。

氟唑酰胺的合成主要由关键中间体4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑- 3-基]-2-甲基苯甲酰胺与甲氧胺盐酸盐和原甲酸三乙酯反应得到(图2)。

上述关键中间体主要有2条合成路线。

路线一：以2-甲基-4-乙酰基苯甲酸为原料，经氯化、胺化得2-甲基-4-乙酰基苯甲酰胺；然后在三乙胺的作用下与3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮缩合，盐酸羟胺成环得到4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基- 4,5-二氢异唑-3-基]-2-甲基苯甲酰胺(图3)。

路线二：以2-甲基-4-乙酰基苯甲酸在月桂酸钠与3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮缩合，再与盐酸羟胺环化得到4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基]-2-甲基苯甲酸；最后经二氯亚砜酰氯化后与氨水反应得到4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基]-2-甲基苯甲酰胺(图4)。

中间体3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮也有2条合成路线。

路线一：以3,5-二氯苯甲酸为原料，在浓硫酸催化下酯化，得到3,5-二氯苯甲酸甲酯，然后与三甲基三氟甲基硅，在氟化铯作用下得到1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟-1-三甲基甲硅烷氧基-1-甲氧基乙烷；然后在四丁基氟化铵作用下得到目的产物(图5)。该路线使用了昂贵的三甲基三氟甲基硅和氟化铯，生产成本高，不宜工业化。

路线二：以3,5-二氯溴苯为原料，经格氏化，与三氟乙酸甲酯反应共2步得到目的产物(图6)。该路线工艺简单，原料易得。

1 实验部分

1.1 主要试剂

2-甲基-4-乙酰基苯甲酸(实验室自制)；3,5-二氯溴苯[前衍化学科技(武汉)有限公司]；三氟乙酸甲酯(上海升得科技有限公司)；羟胺50%水溶液(罗恩试剂)；甲氧基胺盐酸盐、四丁基溴化铵(98%)(武汉格奥化学技术有限公司)；其他试剂均为国药分析纯。

1.2 3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成

在装有搅拌器和温度计的500mL反应瓶中，加入150mL干燥的四氢呋喃(THF)和50.40g (0.21mol) 金属镁，加热至40~50℃，滴加45.20g (0.20mol)的3,5-二氯溴苯，待反应完全后，冷却至室温，滴加56.80g (0.40mol)三氟乙酸甲酯，保温反应5~6h。反应完全后，蒸出部分THF，用二氯甲烷(DCM)萃取2×50mL，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得黑色液体。减压蒸馏，收集68~83℃/2mmHg的馏分，得34.17g淡黄色液体，收率70.3%。

1.3 4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)-2-甲基苯甲酸的合成

在装有搅拌器和温度计的500mL反应瓶中，加入180mL水，17.80g (0.10mol) 2-甲基-4-乙酰基苯甲酸，26.70g (0.11mol) 3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮和1.20g月桂酸钠，加热至85~90℃，反应3~5h。冷却，加入200mL乙酸乙酯萃取，用乙酸调pH=1~2，分出有机层，水层用3×50mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，用3×50mL水洗，浓缩得黄色固体30.00g，收率71%。

1.4  4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基)-2-甲基苯甲酸的合成

将10.14g(0.019mol) 4-[3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4- 三氟-3-羟基丁酰基]-2-甲基苯甲酸三乙胺盐，0.35g (0.003mol) 4,4-二甲氨基吡啶，60mL甲苯加入250mL的反应瓶中，于50℃下滴加5.00g (0.049mol) 乙酸酐搅拌10h。冷却，加入50mL甲苯，分出有机层，加入50%盐酸羟胺2.62g (0.02mol)，反应5h。用2×60mL水洗，浓缩得稠状固体，用正己烷重结晶，得黄色固体5.20g，收率65%。

1.5 4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基]-2-甲基苯甲酰氯的合成

将20.90g (0.05mol) 4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基)-2-甲基苯甲酸溶液100mL甲苯溶液中，加入2滴N,N-二甲基甲酰胺，升温至80℃，滴加11.90g (0.20mol)氯化亚砜。滴加完毕，在相同温度下继续搅拌1.5h。反应完成后，减压蒸馏除去部分溶剂，然后加入50mL正己烷，在60℃搅拌30min，冷却至室温结晶，过滤得白色结晶21.30g。收率98%，熔点：140~143 ℃。1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 8.22(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.60(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.50(s, 2H), 7.41(s, 1H), 4.10(d, J=17.4 Hz, 1H), 3.71(d, J=17.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H).

1.6 4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基)-2-甲基苯甲酰胺的合成

在装有搅拌器和温度计的四口反应瓶中，加入150mL四氢呋喃和21.80g (0.05 mol) 4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基]-2-甲基苯甲酰氯，冷却至10~15℃，滴加12.50g (0.10mol) 28%的氨水，滴加毕，在室温下继续搅拌18h。反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，残余物用150mL乙酸乙酯萃取，分别用50mL水和饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠脱水干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到19.70g橙色结晶的目标产物，收率95%。熔点：162~164℃。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.45-7.55 (m, 6H), 6.42 (bs, 1H), 6.05 (bs, 1H), 4.12 (d, J=17.0Hz) , 1H), 3.70 (d, J=17.0Hz, 1H), 2.51 (s, 3H)。

1.7 氟唑酰胺的合成

在装有搅拌器和温度计的四口反应瓶中，加入20.80g (0.05mol) 4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基- 4,5-二氢异唑-3-基]-2-甲基苯甲酰胺、53.00g (0.35mol)原甲酸三乙酯、6.25g (0.075mol)甲氧基胺盐酸盐和甲苯溶液200mL，在50℃下搅拌24h。反应完成后，向反应溶液中加入100mL甲苯。将反应溶液加热至60~65 ℃，用50mL×3水洗涤。减压蒸除去部分甲苯。冷却结晶。过滤，产品用少量甲苯洗涤，晶体真空干燥，得到19.20g白色晶体，收率81%。熔点：172~174 ℃。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8.49(d, J=9.4Hz,1H), 7.77(d，J=9.2Hz, 1H), 7.61-7.48 (m,5H), 7.43(t,J=1.8Hz,1H), 4.08 (d,J=17.2Hz,1H) , 3.90(s, 3H), 3.70 (d, J=17.3Hz,1H), 2.53 (s,3H)。

2 结果与讨论

2.1 反应温度对3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮收率的影响

在制备3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的过程中，反应温度对3,5-二氯苯基溴化镁与三氟乙酸甲酯的反应效果至关重要。反应温度过高，格氏试剂反应太快，副反应增加，产品收率较低，反应温度较低时，反应速度有较慢，格氏试剂容易吸水，影响反应效果。通过实验条件优化，在室温25℃左右，反应效果最好，收率可以达到70%以上。

2.2 原甲酸三乙酯用量对氟唑酰胺收率的影响

在合成氟唑酰胺的过程中，原甲酸三乙酯和甲氧基胺盐酸盐的摩尔配比对氟唑酰胺的收率影响比较显著。从反应过程可以看出，原甲酸三乙酯首先与4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基)-2-甲基苯甲酰胺的酰胺基反应脱去1分子乙醇，然后与甲氧基胺反应进一步脱除2分子乙醇得到目的产物。为了保证酰胺基充分反应完全，原甲酸三乙酯必须过量。实验表明，当原甲酸三乙酯的摩尔用量是4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基)-2-甲基苯甲酰胺的6~7倍时，收率可以达到80%以上。

2.3 氟唑酰胺核磁共振氢谱表征

图7为氟唑酰胺的核磁共振图。δ 8.49 ppm为NH的化学位移，δ 7.77 ppm，δ 7.61-7.48ppm和δ 7.43 ppm为苯环上氢的化学位移，δ 4.08 ppm和 δ 3.70 ppm为唑环上亚甲基CH2化学位移；δ 2.53 ppm和δ 3.90 ppm为2个甲基CH₃的化学位移。

3 结 论

⑴ 以3,5-二氯溴苯为原料，经格氏化，与三氟乙酸甲酯反应共2步合成得到3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮；在月桂酸钠的催化下，2-甲基-4-乙酰基苯甲酸与3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮缩合，脱水，再与盐酸羟胺环化得到4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基]-2-甲基苯甲酸。

⑵ 4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基]-2-甲基苯甲酸与氯化亚砜酰氯化后，再和氨水反应得到4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基]-2-甲基苯甲酰胺；最后与原甲酸三甲酯，甲氧基胺盐酸盐反应得到目的产物氟唑酰胺。该路线工艺简单，反应条件温和，具有工业化应用价值。