以鱼尼丁受体RyR为靶标的杀虫剂的研发、登记及应用现状

日期: 2024/10/10

摘自：《生物灾害科学》2024年03期

原题目：鱼尼丁受体及以其为靶标的杀虫剂

作者：谭海军，李贤贤

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作为最大的离子通道受体蛋白，鱼尼丁受体（RyR）主要介导生物体胞内钙离子（Ca²⁺）释放而对肌肉兴 奋-收缩耦联等生命活动起关键作用。由于在昆虫和脊椎动物体内存在显著差异，RyR 成为现代杀虫剂研发的理想靶标。

目前得以持续研发、应用和商业化的 RyR 靶标杀虫剂为化学合成的双酰胺类杀虫剂，包括以氟苯虫酰胺为代表的邻苯二甲酰胺类杀虫剂（Phthalic Diamides，PDAs）和以氯虫苯甲酰胺为代表的邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂（Anthranilic Diamides，ADAs）两大类。化学结构中苯环及苯环上相邻的两个酰氨基或氨酰基为该类杀虫剂的特征骨架结构（图1），具有不同作用机制和药效基团骨架的溴虫氟苯双酰胺（broflanilide）、环丙氟虫胺（cyproflanilide）、modoflaner 和多氟虫双酰胺（piperflanilide）等应属于间苯二甲酰胺类杀虫剂（或间甲酰氨基苯酰胺类杀虫剂）而非双酰胺类杀虫剂。

图1  化学合成 RyR 靶标杀虫剂（分界线左边为 PDAs，右边为 ADAs）

10 种已商业化或具有商业化前景的双酰胺类杀虫剂

双酰胺类杀虫剂源于除草剂的研究。日本农药株式会社（Nihon Nohyaku）发现吡嗪二酰胺类除草剂还具有一定的杀虫活性，且作用机制独特，于是对其开展了大量的创制研究工作并于 1999 年筛选得到了氟苯虫酰胺，后与拜耳公司（Bayer）的合作使该杀虫剂迅速国际化，成为盛极一时的鳞翅目害虫防控产品。在此期间，美国杜邦公司（Dupont）将氟苯虫酰胺苯环上相邻的一个酰胺变换为甲酰氨基进行创制研究，于 2001 年筛选出了具有内吸传导活性的杀虫剂氯虫苯甲酰胺，后续对先正达公司（Syngenta）和富美实公司（FMC）等市场的授权使其市场份额远超氟苯虫酰胺。2003 年，杜邦公司还通过结构修饰 来优化先导化合物的理化特性（特别是降低 Log P值）得到了溴氰虫酰胺，使双酰胺类杀虫剂的杀虫谱得以扩展至鳞翅目以外的害虫类别。在此基础之上，拜耳公司引入三氟甲基四唑得到了对水果和咖啡等作物上的鳞翅目和双翅目害虫高效的四唑虫酰胺。在此之前，日本三井公司（Mitsui）还将溴和环丙基引入氯虫苯甲酰胺得到了 Log P 值略小的环溴虫酰胺，将杀虫谱扩展至鳞翅目、鞘翅目、缨翅目、同翅 目和蚤目等多类别害虫。上述 5 个已商业化的双酰胺类杀虫剂的化学结构和开发情况分别见图1和表1。

表1 10 种已商业化或具有商业化前景的双酰胺类杀虫剂

以氟苯虫酰胺和氯虫苯甲酰胺为先导化合物，中国和印度的多家研究机构和公司对双酰胺类杀虫剂 进行了卓有成效的创制研究，开发得到了多个具有商业化前景的品种（图1 和表1）。

其中，氯氟氰虫酰胺由氰基替换氟苯虫酰胺中的甲砜基得到，四氯虫酰胺由向氯虫苯甲酰胺引入更多的氯得到，硫虫酰胺由同时向氯虫苯甲酰胺引入氯、硫和异丙基得到，氟氯虫双酰胺由向氯虫苯甲酰胺引入氟和氯得到，pioxaniliprole由氯虫苯甲酰胺引入叔丁基和二氧硫杂环丁酮醚得到。

目前，上述新创制品种的国 际英文通用名均已获ISO批准，氯氟氰虫酰胺、四氯虫酰胺和硫虫酰胺还在越南、柬埔寨、印度尼西亚和中国等国登记上市，成为水稻、玉米、蔬菜和林木等农林作物上的鳞翅目害虫防治的重要工具。

此外， 溴虫苯甲酰胺（bromoantraniliprole）、二氯虫苯甲酰胺（dichlorantraniliprole）、丁氯虫酰胺、氟氧虫酰胺和噻虫酰胺等新品种也有见诸于报道，但暂未见其进一步的开发和应用。

双酰胺类杀虫剂在中国等国的登记情况

双酰胺类杀虫剂的熔点高、不溶于水而易溶于有机溶剂，一般加工成 SC、WP 和 WG 等单剂或混剂。 由于具有内吸传导活性，ADAs 还可制成 GR 和 FS 剂型进行非喷雾处理。双酰胺类杀虫剂具有独特的作用 特点和优异的防治效果，已被广泛登记应用于水稻、玉米、蔬菜、水果、棉花、甘蔗、甘薯、林木和草坪 等多种农业和园林作物，以及公共卫生害虫防控和木材防腐（表2）。其中大多数品种都已在中国获得农药 登记批准，而氯氟氰虫酰胺在东南亚和非洲、环溴虫酰胺在日本和韩国等国家和地区分别获得农药登记批 准。PDAs 主要用于茎叶喷雾处理防治鳞翅目害虫，ADAs 则广泛用于鳞翅目、双翅目、半翅目、鞘翅目和 缨翅目害虫防治，其有效成分用量更低，施用方式更灵活（可茎叶喷雾、种子包衣、土壤撒施、喷淋和灌 根处理等）。在使用方法上，双酰胺类杀虫剂一般于害虫卵孵盛期至低龄幼虫期施用，避开开花植物花期、 虾蟹套养稻田、蚕室及桑园，避免施用后的田水直接排入水体。每季最多使用 3 次，但鉴于靶标害虫抗性 风险的增强，新获批准的双酰胺类杀虫剂的使用次数一般被限定为 1 次。由于母体化合物和代谢物对大型 溞和鱼类等水生生物高毒且环境持久性高，氟苯虫酰胺相关制剂在水田上的登记已被取消。

表2 双酰胺类杀虫剂在中国等国的登记情况

多个农化公司和研究机构致力于 RyR 靶标杀虫剂的创制研究，逐渐形成了以氟苯虫酰胺和氯虫苯甲 酰胺为代表的双酰胺类杀虫剂。与传统的杀虫剂相比较，双酰胺类杀虫剂具有全新的化学结构和作用机制，对所有的鳞翅目害虫表现出了较高的，与温度正相关的物种选择性，以及较好的生态环境安全性。 其中，ADAs 还对鞘翅目、半翅目、缨翅目和双翅目等多类别害虫表现出了一定的活性。由于用量低、防效好和安全性高等突出特点，双酰胺类杀虫剂已被广泛登记应用于农林园艺和公共卫生领域，成为部分禁用限用和高毒高风险农药的重要替代品。然而，也正是由于其卓越性能和持续应用，小菜蛾和二化螟等害虫种群已逐渐对其产生了耐药性，有些地区的抗性系数甚至高达数万倍。此外，双酰胺类杀虫剂对水生生物、传粉昆虫和家蚕还是存在较高毒性，对有益天敌昆虫也存在一定影响。

未来，应进一步加强对双酰胺类杀虫剂的研究开发和推广应用。一方面，加强对双酰胺类杀虫剂作用机制、抗性产生和发展机制的研究，引入 RyR/CRC 初始激活剂、解毒酶抑制剂、转运蛋白抑制剂、 RyR 表达 RNAi 抑制剂和表皮穿透辅助剂等，实现减量增效和延缓害虫抗性的目的。同时，研究开发双酰 胺类杀虫剂的用药技术和规范，将其纳入 IPM 和 IRM 项目，结合其他防治措施、与其他农药混用和轮用， 在减轻和避免对有益生物和人类环境健康不利影响的同时，延长该类杀虫剂的生命周期。另一方面，深化对昆虫 RyR 的研究，通过靶向设计来研究开发选择安全性高、作用机制多样化的新型杀虫剂。此外， 如何通过集约化生产和工艺配方优化来降本增效对双酰胺类杀虫剂的开发应用也具有重要意义。