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在农业的科技革命中，多家创新型生物技术公司正悄然改写游戏规则。多项前沿技术正在重塑生物制剂研发过程，为全球农业可持续发展开辟全新道路，也吸引到跨国公司的深度关注。
近两年，拜耳、科迪华、先正达、富美实、巴斯夫等跨国公司看好多项用于生物制剂研发的颠覆性技术，并与相关企业开展战略合作。本文将探讨这些前沿技术如何引发生物制剂的研发变革，并展望其未来前景。
人工智能+独有数据库，变革活性成分挖掘手段
目前业内最大的变革即是大数据和人工智能（AI）给农业带来的改变。多家新兴生物制剂研发企业开发出相关技术平台，吸引到巨头纷纷与其合作，加快创新型生物制剂的开发。
Lavie Bio将此类技术应用在了微生物制剂开发上。公司的生物驱动设计平台（Biology Driven Design platform，简称″BDD″）通过解码复合微生物群与宿主的相互作用，并确认调控这些相互作用的关键基因元件（功能），加快微生物制剂的设计和开发。这种解码可以放大积极的互作，消除负面的互作，也可找回丢失的互作。这一解码是由大数据和人工智能驱动，是产品设计的根基。而这其中的人工智能由母公司Evogene的MicroBoost AI技术驱动。
MicroBoost AI用于促进微生物制剂的挖掘和开发，利用一套基于基因组的计算生物学创新技术，推动微生物产品的开发。从数十亿种具备不同功能的微生物中发现最优组合来配制需要的生物制剂，这一挑战十分巨大。为了发现适宜的微生物，MicroBoost AI凭借独家的领先计算生物学技术和独有的试验实力，能够发现最具前景的候选产品，并对从开发到产品到成功销售的各个阶段提供支持。其研究从对理想产品的要求开始，包括涉及活性、销售、特性和宿主微生物群生态系统的各个方面。这些要求被转化成在Evogene微生物基因库中寻找的生物功能。公司持续更新的基因库涵盖从世界各地采集来的丰富微生物种类。公司使用先进的计算工具，将微生物基因库转化成独有的生物功能数据库，而后这些数据库和需要的产品功能相匹配，以发现极少数量的最符合要求的微生物。在发现候选产品后，公司开展试验验证。在产品开发阶段，MicroBoost AI帮助优化产品直至将其商业化。
MicroBoost AI不仅能够发现极具潜力的特定候选产品，还能够精准解释其筛选背后的生物逻辑（基因），以此提高微生物通过初期试验，进入优化和产品开发阶段的概率。该技术有助于更快，更便捷，更聚焦地开发创新产品。
以Lavie Bio开发出的微生物制剂Yalos为例，该产品从初期研发阶段数十万种细菌中，经过AI分析筛选出不到0.1%具备所需功能的微生物，再进行试验评估，筛选出20-40种成功通过温室验证（成功率为10-20%），进入第二轮试验选优，得到5-10种微生物可供大田试验，整个过程仅用1年的时间，而一些公司则需要3-4年才能完成这一过程。其技术有助于开发出突破性的产品，提高筛选出菌株的成功率，缩短研发时间和成本。[1] 开发出的Yalos已进入美国和加拿大市场。
目前Lavie Bio正与拜耳、科迪华、先正达这些巨头合作开发生物制剂。
Agrematch则是一家AI企业，专注于利用其AI预测系统和验证平台，为农业和食品业提供可持续的产品。该公司开发出的AI搜索引擎Agresense具备新生物化学语言，可明确表达需求，揭示具备生物活性的新型分子。
Agrematch将其机器/深度学习算法，与独有生物、化学和农业数据库相结合，打造出功能强大的综合AI预测平台。公司拥有独特的挖掘方法。有了明确的产品概念计划后，训练数据就会加载到模型生成器中，以创建特定的活动模型。而后系统借助对其庞大数据库中数十亿种物质运行模型的特定预测算法，挖掘出候选物质。其输出的是具有所需功能的候选物质名单。研究人员对排名靠前的候选物质进行单独分析，这些物质生产出来后会在植物（活体内）实验室中进行检验，并通过迭代过程，选出满足需求的物质，作为后期商业产品的优先选择。
除了发现需要的生物活性物质，该系统还用于预测及描述诸多重要物质成为商业产品所需的特性（功能）。毒性，作用机制分类和挖掘，产品混合兼容性，对环境的影响，以及销售成本是产品研发过程中的关键领域。这些方面，传统企业在开发后期才会得到解决，而Agrematch通过在早期虚拟筛选过程中预测这些因素，并且仅选择最有可能成为产品的物质，可加快开发进程，同时大大降低下游风险。
该平台经过简化的定制机器/深度学习模型，在包含超过60亿种物质的化合物数据库上运行，该数据库未来将扩展到 1500 亿种化合物。这种独特的数据存储库与新型化合物组相结合，为Agrematch提供了庞大的化合物资源。此外，其预测系统筛选数十亿种物质的能力，及其高预定义命中挖掘率，使其与传统方式相比可在极短时间内，极低成本下，发现并开发化合物产品。
2023年，肥料巨头以色列化工与Agrematch建立合作，利用Agrematch的AI系统挖掘创新型作物营养解决方案，并将其通过以色列化工的销售渠道向全球供应。以色列化工旗下ICL Planet Startup Hub还牵头对Agrematch展开了一轮投资。
产品研发用到AI和数据库的企业还有Moa Technology。这家从牛津大学分离出来的生物技术公司，具备这所知名高校世界一流的科研团队和产业专家，致力于重塑合成与生物除草剂的挖掘方式。
Moa的研发手段结合了自己的知识产权、科研平台和大规模独有数据，以AI和机器学习驱动，开发出挖掘除草剂活性成分的新方式，并深入了解其作用机制、安全性和市场化潜力。公司独有的GALAXY技术是位于牛津大学实验室的高通量筛选技术，可在一个月的时间检测微小活体植物上的3万种成分。GALAXY借助AI、机器学习和数据库，仅在几天内即可确认各个成分是否有效，是否具备新作用机制。接下来需要对成分进行验证，公司使用特殊生物化学、生物分析和计算技术，了解具有前景物质对抗阔叶杂草与禾本科杂草（含抗性品种）的作用机制。转录组学、代谢组学和蛋白质组学进一步帮助研究者发现其作用涉及的目标蛋白质和生物通路。在AI的辅助下，Moa利用独有数据库筛选分子，在最早期筛选安全性佳的分子。
在成功通过实验室验证后，候选除草成分在温室中的多种杂草和作物上检验不同浓度下的表现。试验数据不断传回到Moa在牛津大学的化学团队，以帮助其改进对成分的设计。随后，针对新一批候选除草成分进行田间试验，以了解其在气候、土壤、作物和杂草种类综合影响的环境下的表现，并与市场上的除草剂进行对比。公司使用实验室和田间试验数据对各个候选成分的功效和制剂进行改进，以便为农民供应物美价廉的产品。
Moa的挖掘品平台已发现约70种具备新型作用机制的活性成分，有助于公司未来向农民供应防治效果更佳，对环境影响更小的多款新一代除草剂。
2024年，Moa与禾大建立了为期10年的合作，该合作将禾大的海洋微生物群研究成果与Moa独有的除草剂挖掘技术相结合，以开发新一代生物除草剂。同年，Moa还宣布与纽发姆签署了一项全球协议，共同开发和商业化具备全新作用模式的除草剂。
从动物免疫系统到作物用药，蛋白质农药研发新手段
另一家在活性成分研发方面具备独特技术的企业是Biotalys。该公司开发出AGROBODY Foundry技术旨在快速开发创新型生物防治产品，以应对多种病虫害问题。该技术的根基源自布鲁塞尔自由大学的发现：骆驼科动物除了产生常规抗体外，还具备一类不同的抗体，这些抗体缺少CH1区（参与抗体与抗原的特异性结合）和轻链，但仍具备和常规抗体一样的与抗原结合的能力。这个仅有重链的抗体与抗原通过单一重链可变区（VHH）结合，而VHH是自然存在的重链抗体最小的功能结构。
抗体蛋白质具备独特的生物物理学和生物化学特性，吸引学者对其进行大量研究。过去该领域在医药上的应用研究较多，在农用领域的一大关注点是在生产成本和规模化方面。Biotalys已开发出适用于农业的VHH，称其为AGROBODY生物活性物质。
Biotalys独有的AGROBODY Foundry技术平台用于开发AGROBODY生物活性蛋白质农药。
这些蛋白质具有较小且特殊的结构，是生产新型蛋白质生物农药的理想组成部分，具备多重优势：
- 这些抗体有更小的功能单元，由于单域抗体分子比传统的哺乳动物抗体小，利用微生物生产系统进行的体外重组工程和蛋白表达要简单得多；[2]
- 这些蛋白质可利用酵母等简单微生物通过发酵进行生产，而后经过分离纯化，减少生产耗能和废物产生；
- 产品为常规农场开发，无需更换设备使用该产品，并且容易整合进有害生物综合治理方案中，替代化学农药，或改善抗性治理；
- 与微生物农药相比，适宜温度范围更广；
- 在有害生物综合治理方案中，该产品和化学农药一样有效，同时和微生物农药一样对非靶标生物和环境无害；
- 应用后可在环境中生物降解，但其稳定性经过研发过程后有所提高，在降解前发挥最大功效，降解后产生的氨基酸可成为植物和微生物的食物来源。
化学农药和微生物农药在研发阶段常需要从大量候选成分中，搜寻和筛选出对病虫害有效的活性成分，而使用AGROBODY Foundry技术的研发过程则要简单得多。利用骆驼科动物天然且强有力的免疫系统，可生产出候选生物农药成分。在扩大生产规模时，多个用于发酵的微生物（酵母菌和丝状真菌）经过基因改造，借助合成生物学技术，大规模生产AGROBODY活性成分。和需要多步骤合成化学农药相比，一步到位的发酵过程是大规模生产的有效途径。
以Biotalys首个蛋白质农药EVOCA的研发过程为例。为了发现抗病害VHH，将骆驼用尖孢镰刀菌提取物进行免疫，从骆驼血液样本中分离纯化出外周血单核细胞，将其中的VHH编码互补DNA放大并克隆进噬菌粒载体。需要的VHH使用噬菌体展示技术（将外源肽或蛋白基因与噬菌体特定蛋白基因在其表面进行融合表达），从数百万种VHH中选择能够和抗原结合的VHH。选出的VHH利用微生物进行生产，并检验对病害的功效。实验显示具备VHH的EVOCA能够有效应对灰霉病和白粉病。[3]
Biotalys近年与几家跨国公司开启了合作。例如公司与先正达共同研发对抗主要害虫的生物杀虫剂。Biotalys还与诺维信就规模化生产Biotalys的一款生物农药展开合作。
打破生物制剂稳定性瓶颈，新型包囊技术受到青睐
目前新开发出的许多生物活性成分存在稳定性不佳，持效期短的问题。对此多家巨头在产品研发阶段瞄准提升产品稳定性的技术，并与极具潜力的企业开展战略合作。
AgroSpheres是RNAi农药等生物制剂开发商，其技术的一大亮点在于独有的可生物降解包囊技术AgriCell，有助于克服生物制剂应用存在的稳定性和有效性问题。其包囊可对活性成分起到保护作用，减少外界环境中的高温、紫外线、酸碱度变化等因素对活性成分造成的降解。据悉，AgriCell可以在pH为4-11的范围内，以及0–54°C的温度下，保质期长达24–30个月，这对RNA这类稳定性不强的生物活性成分而言至关重要。[4] 此外，AgriCell还能够缓慢释放活性成分，延长生物制剂在田间的持效期。
AgroSpheres生产生物制剂活性成分，以及将活性成分封装在包囊内可以在一个生物反应器中进行。在发酵过程中，从亲代细胞中分离的AgriCells能够封装进亲代细胞产生的活性成分。这种一步到位的生产方式能够降低生物制剂的生产成本。[5]
AgroSpheres非常注重环保。其发酵工艺用量最大的物质是丙三醇，是从生物柴油和玉米炼油厂获得的废料。制得的产品应用到植物上后，生物分子包囊会在2-3周内降解，只留下蛋白质、油脂和碳水化合物，所有成分均可生物降解。[6] 其包囊不含微塑料成分，使用该技术有助于大大降低微塑料的使用。该技术还拥有OMRI有机认证，可作为惰性成分用于有机作物的病虫草害防治。
AgroSpheres首个具备AgriCell技术的生物杀菌剂已于2024年获得美国环保署的登记。该产品含百里香提取物，可用于应对果蔬灰霉病、白粉病等病害。百里香提取物具有挥发性，且在高温下不稳定，而AgriCell技术减少了其飘移问题，并提升了产品的稳定性。公司计划在2025年上市这款植物源农药。
由于百里香精油是已知的杀菌成分，仅包囊是新技术，因此该产品成为了AgroSpheres第一个获得登记的产品。
接下来要登记的产品则为新技术和新活性成分。活性成分中包含了RNA和蛋白质。据悉，RNAi分子可使草地贪夜蛾的特定基因沉默，最终致其死亡。但RNA在昆虫肠道的碱性环境中并不稳定。而AgroSpheres的AgriCell技术有助于稳定RNA分子，使这一活性成分具备更多时间发挥功效。
AgroSpheres的独特技术吸引到了跨国巨头与其合作，开发RNAi生物杀虫剂。其中，2024年富美实宣布与AgroSpheres 开启合作，加快其RNA产品组合的挖掘、开发和上市速度；同年，巴斯夫也宣布与AgroSpheres合作，利用具备AgriCell技术的生物分子开发并销售广谱生物杀虫剂。
分析技术反馈制剂表现，提供改进指南
Biome Makers是一家专注于土壤健康的农业科技公司，其BeCrop可分析土壤数据，以此预测风险，提高作物产量，改善土壤健康状况。生物制剂开发商可利用其土壤分析数据，开发更具市场竞争力的产品。BeCrop借助2400万微生物的庞大数据库，利用土壤微生物组DNA和机器学习，能够分析土壤中有哪些微生物，以及微生物间及其与作物和生态系统间的相互影响。Biome Makers的优势在于拥有领先的计算能力和最丰富的微生物种类数据库，能够为合作伙伴提供极其智能的技术平台。
其技术已用于分析超过56个国家的200余种作物。BeCrop可分析并比较数据，将土壤需求与投入品联系起来，并指明实现可持续作物管理的方向。其技术可提供限制产量、病害诊断方面的土壤情报，为生物制剂公司提供行动方案，以支持产品开发，并提供科学的种植建议。
2023年，UPL宣布与Biome Makers开展合作，利用BeCrop检测技术在全球进行一系列试验，进一步了解UPL产品的作用模式，从这些试验中获得的数据可对未来的产品开发提供指导，并帮助种植者制定更明智的种植决策。
未来前景
随着全球对环保有效解决方案的需求持续增长，农用生物制剂处于技术革新的黄金时代，未来此类产品借助突破性技术，持续应对农业可持续发展之路上的诸多痛点。
就杂草防治市场而言，据悉目前已有超过250种杂草对除草剂产生了抗性，受影响的作物有近100种。抗性问题使很多农民加大除草剂用量，控制杂草成本翻倍。Moa表示，市场上已有近40年未出现过具有新作用机制的除草剂。其根源在于发现具备新作用机制的除草有效成分难度极大。更多农药抗性问题，生物制剂成本问题等挑战亟需研发人员借助新技术加以应对。
AI在生物制剂研发上的应用日趋流行。企业如Lavie Bio、Agrematch和Moa已成功将AI用于生物制剂新成分的挖掘，这一成就建立在为AI提供高质量数据的基础之上。这些公司独有的大数据资源不仅彰显了他们的优势，也是其竞争力的核心所在。Lavie Bio坚信AI技术能够让农业产业发生变革，提升生物制剂的功效，降低其开发成本，使其与化学产品相比更具竞争力。随着数据和AI技术不断迭代升级，未来更多作物能够从AI驱动的生物制剂中受益，农业生产的可持续性将会进一步提升。
生物技术的创新正在多个维度下推进。例如，Biotalys利用骆驼抗体开发的蛋白质农药，展现了跨学科创新的巨大潜力。这种技术不仅简化了生产，还显著提高了农药的环境友好性和靶向性。
稳定性一直是生物制剂面临的关键挑战，而像AgroSpheres这样的企业正在通过创新包囊技术破解这一难题。其AgriCell技术能够显著延长活性成分的稳定性和持效期，为RNA等不稳定的生物活性成分提供了全新的应用可能。
分析技术的兴起，如Biome Makers的BeCrop平台，为生物制剂研发提供了更精准的数据支持。帮助生物制剂企业开发出更具市场竞争力的产品。这种数据驱动的研发模式，将使得产品更加符合实际需求，提高作物的产量和品质。
未来，农用生物制剂研发将呈现出更加智能化、精准化和生态友好的特征。农业巨头等跨国公司纷纷与创新型企业合作，充分体现了行业对该领域的巨大信心。生物制剂正逐步从小众技术转变为农业可持续发展的核心解决方案。
参考
[1] Lavie Bio公司总经理Amit Noam在AgroPages世界农化网举办的第五届国际农化制剂与应用技术高峰论坛（FAT 2024）上所做报告
[2] https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzg3OTE3NjA4Nw==&mid=2247533561&idx=5&sn=5d2d7aed66c0ae8793eae0c81275ae70&chksm=cf0a7301f87dfa17f0b5f177515b887d689ebfcbddf60015ca6a904dbd5a453a199b1bfeaac8&scene=27
[3] https://link.springer.com/article/10.1007/s41348-024-00880-7#Sec4
[4] https://seedfund.nsf.gov/centers/ceps/novel-rnai-technology-targets-leading-global-crop-pest/
[5] https://www.ir4project.org/wp-content/uploads/2022/07/AgroSpheres-IR-4Workshop_AgroSpheres_2022_7_18_V2_PDF.pdf
[6] https://cen.acs.org/environment/pesticides/AgroSpheres-engineers-microbes-to-produce-biobased-pesticides/102/i35?sc=241111_sc_eng_li_cen
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