作者:张晓光,王伦,毛明珍,王威,宁斌科
 
氯氟醚菌唑(通用名:mefentrifluconazole,商品名:Revysol®)是巴斯夫公司开发的一种新型三唑类杀菌剂,为甾醇生物合成中的C14-脱甲基化抑制剂,是巴斯夫具有划时代意义的新产品。其具有广谱、高效、内吸、铲除和保护等作用,尤其对多种较难防治的真菌病害具有杰出的生物活性,能显著加强60多种作物病害的防治,如玉米、谷物、大豆等大田作物,以及青椒、葡萄等经济作物,也可用于草坪和种子处理等。其不但生物活性更高,且环境特性好,对哺乳动物、蜜蜂等毒性较低,安全性高。实验表明:氯氟醚菌唑与SDHI类杀菌剂复配可延缓杀菌剂的抗性,如防治小麦上的病害、壳针孢菌引起的病害和黄锈病等;另外,氯氟醚菌唑防效优于丙硫菌唑、氟环唑等。巴斯夫先后已向巴西、美国、加拿大、欧盟和墨西哥等50个国家及相关机构递交氯氟醚菌唑的登记资料。本文对氯氟醚菌唑的合成路线进行归纳总结,期望对其国产化生产、相关产品研究和创制具有一定指导意义。
 
1 氯氟醚菌唑基本性质
 
分子式:C18H15ClF3N3O2,相对分子质量:397.78,CAS号:1417782-03-6,熔点:121~122 ℃,开发代号为BAS 750F,中文名称:(2RS)-2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-1-[1,2,4]三唑-1-丙基-2-醇,英文名称:(2RS)-2-[4-(4-chlorophenoxy) -2 -(trifluo -romethy)phenyl] -1 -(1,2,4 -triazol-1-yl)propan-2-ol。
 
氯氟醚菌唑化学结构式见图1。
 

图1 氯氟醚菌唑化学结构式
 
2 氯氟醚菌唑合成
 
氯氟醚菌唑合成分别以2-溴-5-氟-三氟甲苯和2-碘-4-溴-三氟甲苯为起始原料,归纳总结以下2种合成路线。2.1 路线1专利WO2013007767等报道以2-溴-5-氟-三氟甲苯为起始原料经醚化、酰化、环氧化和开环取代4步反应得到目标产物,化学反应方程式见图2。
 
步骤1:1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯合成

将2-溴-5-氟-三氟甲苯和碳酸钾在N,N-二甲基甲酰胺中加热110 ℃反应,再加入4-氯苯酚,搅拌5 h,经冷却、萃取、干燥、过滤和浓缩,得到1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯,收率57%。

图2 路线1化学反应方程式
 
步骤2:1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮合成

1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯和乙酰氯在四氢呋喃中发生酰化反应,得到中间体1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮。
 
另外,专利CN103649057A等报道一步合成1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮:将4-氟-2-(三氟甲基)苯乙酮35 g,4-氯苯酚21.8 g,碳酸钾28.1 g和N,N-二甲基甲酰胺284 g的反应液在温度115 ℃下搅拌5 h,反应结束后冷却,再将反应液体倒入氯化钠溶液中,用甲基叔丁基醚萃取3次,合并有机相并用LiCl或者饱和食盐水洗涤2次,再经干燥、浓缩和结晶得到1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮,51.4 g,收率87%(见步骤1-1)。以上合成方法虽然一步合成1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮,但是原料4-氟-2-(三氟甲基)苯乙酮需以2-溴-4-氟-三氟甲苯为原料合成,类似合成方法见路线2中步骤1。
 
1H NMR(CDCl3;400 Hz):2.6(s,3H),6.98(d,2H),7.10(d,1H),7.30(s,1H),7.35(d,2H),7.5(d,1H)。

步骤3:2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷合成

专利CN103649057A等报道将二甲基亚砜(154 g),氢氧化钠(0.831 g)和四氢呋喃(53 g)的反应液冷却至5 ℃,滴加三甲基碘化锍(6.42 g)的二甲基亚砜溶液,5 ℃搅拌1 h,然后在5 min内滴加1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮(5 g)的二甲基亚砜溶液,搅拌15 min后用饱和氯化铵淬灭并用甲基叔丁基醚萃取水相3次,再经水洗、干燥、浓缩,得到黄色油状物2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷(4.4 g),收率89%。1H NMR (CDCl3,400 Hz):1.65 (s,3H),2.95~3.05(d,2H),6.95(d,2H),7.10(d,1H),7.25(s,1H),7.35(d,2H),7.65(d,1H)。
 
步骤4:2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-1-[1,2,4]三唑-1-丙基-2-醇(氯氟醚菌唑)合成

专利WO2014095994和US201710166540A1报道将2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷(1.92 g),1,2,4-三氮唑(1.715 g),氢氧化钠(0.496 g)和N-甲基吡咯烷酮(48 mL)在110 ℃搅拌1 h,130 ℃搅拌4 h。反应结束,经水洗、萃取、浓缩,二异丙醚结晶,得到白色固体氯氟醚菌唑1.55 g,收率75%,熔点121~122 ℃。

另外,WO2017102905专利报道,2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中,加入氢氧化钠和1,2,4-三氮唑,110 ℃搅拌2 h,氯氟醚菌唑收率可达92%。
 
2.2 路线2
 
以2-碘-5-溴-三氟甲苯为起始原料经酰化、环氧化、开环取代等6步反应,得到氯氟醚菌唑原药,化学反应方程式见图3。
 

图3 路线2化学反应方程式
 
步骤1:(4-溴-2-三氟甲基苯基)-1-甲基甲酮合成

以2-碘-5-溴-三氟甲苯为原料,在四氢呋喃溶液中,-20 ℃制备格氏试剂,再滴加乙酰氯,反应结束后,经萃取、水洗等工艺,制备中间体(4-溴-2-三氟甲基苯基)-1-甲基甲酮。
 
步骤2:2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-1-甲基环氧乙烷合成

在二甲基亚砜中加入叔丁基钾,三甲基碘化锍,搅拌1 h,再加入(4-溴-2-三氟甲基苯基)-1-甲基甲酮,反应48 h,检测反应结束,倒入水中并用乙酸乙酯萃取,Na2SO4干燥有机相,浓缩反应液得到中间体2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-1-甲基环氧乙烷。
 
步骤3:1-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-1-甲基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇合成

将2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-1-甲基环氧乙烷、N-甲基吡咯烷酮、氢氧化钠和1,2,4-三氮唑加入至反应瓶加热至120 ℃,反应1 h,待原料反应结束,将反应液倒入饱和氯化铵水溶液,并用甲基叔丁基醚萃取水相3次,合并有机相,干燥,浓缩有机相,用异丙醚重结晶,得固体1-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-1-甲基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇,收率35%。另外,路线1步骤3中报道类似环氧化合物开环取代1,2,4-三氮唑反应收率可达92%。

步骤4:3-三氟甲基苯基-4-[1-甲基-1-羟基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]苯硼酸酯(简称苯硼酸频哪醇酯)合成

将1-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-1-甲基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇、醋酸钾、双(频哪醇合)二硼和1,4-二恶烷加入至反应瓶,加热至100 ℃回流4 h,将反应液用氯化铵水溶液淬灭,甲基叔丁基醚萃取2次,Na2SO4干燥,浓缩溶剂,得到固体产物,收率38%。另外,李琴等报道类似反应,在制备2-吗啉基-5-二氟甲基苯硼酸频哪醇酯时,收率达到70.5%。
 
步骤5:3-三氟甲基苯基-4-[1-甲基-1-羟基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]苯酚合成

将步骤4所得苯硼酸频哪醇酯5 g加入至10倍量的甲醇中,将以上溶液滴加至浓度37%的双氧水中,温度控制在30 ℃以下。监测原料反应完全,将反应液倒入100 g质量分数为2.5%氢氧化钠溶液中,采用甲基叔丁基醚萃取水相2次,浓缩有机溶剂,用异丙醚重结晶,得到固体化合物1.2 g,收率33.3%。另外,专利US20080286812A1报道苯硼酸频哪醇酯在双氧水和乙醇中回流氧化成羟基的反应。
 
步骤6:2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-1-[1,2,4]三唑-1-丙基-2-醇(氯氟醚菌唑)合成

向步骤5所得3-三氟甲基苯基-4-[1-甲基-1-羟基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]苯酚的丙酮溶液中加入K2CO3(2.5当量),催化剂n-Bu4NI(0.1当量)和2,4-二氯苯(1.5当量),室温下搅拌2.5 h发生醚化反应。将以上反应液用水淬灭,倒入甲基叔丁基醚中,合并有机相,再经水洗、浓缩、干燥,蒸馏,得到目标产物氯氟醚菌唑原药,收率在76%。文献报道类似醚化反应:对氯苯酚和2.4-二氯苯乙酮在催化剂作用下,发生醚化反应,产率达到96.1%。
 
3 总结
 
综上所述,杀菌剂氯氟醚菌唑合成路线中:路线2以2-碘-5-溴-三氟甲苯为起始原料经6步反应获得最终产物,路线步骤较长,且起始原料为含碘化合物,其合成成本较高且稳定性较差。因此,该路线不易实现工业化规模生产。
 
路线1是以2-溴-5-氟-三氟甲苯为起始原料经醚化、酰化、环氧环和开环取代4步合成目标产物,具有合成工艺路线短,原料易得等优势,其具有较强的工业化规模生产和相关理论研究意义。