摘自：《世界农药》2024年10期
题目：三氟吡啶胺的专利布局概况
作者：王燕燕
三氟吡啶胺，又称环丁氟菌胺、环丁氟胺、环丁氟啶，英文通用名 cyclobutrifluram。三氟吡啶胺是 N-[(1S,2S)-2-(2,4-二氯苯基)环丁基]-2-(三氟甲 基)吡啶-3-甲酰胺与其(1R,2R)-对映体的混合物，前者含量≥80%，CAS 登录号 1460292-16-3。
三氟吡啶胺是继拜耳开发的氟吡菌酰胺后，先正达 2013 年发现、2023 年登记上市的又一款 SDHI 类杀菌/杀线虫剂。作为杀菌剂，三氟吡啶胺可用于防治镰刀 菌引起的小麦镰刀菌冠腐病、镰孢菌藤仓变种 (Fusarium fujikuroi)引起的水稻恶苗病、灰葡萄孢 (Botrytis cinerea)引起的番茄灰霉病等；作为杀线虫剂，三氟吡啶胺能防治松材线虫病、甘薯茎线虫病等。
先正达 2023 年 10 月在国内登记了三氟吡啶胺 86%母药，以及 450 g/L 悬浮剂用于防治番茄根结线虫；2024 年 8 月又分别登记了三氟吡啶胺 200 g/L 种子处理悬浮剂和 450 g/L 悬浮剂，用于防治小麦茎基腐病和姜、甜瓜、番茄、黄瓜的根结线虫。
三氟吡啶胺专利布局概况
截至 2024 年 9 月 9 日，先正达公司对于三氟吡啶胺化合物专利 WO2013EP54461 (20130306)的专利布局概况见表 1。
（1）异构体、晶型、制备方法专利
先正达于 2013 年 3 月 6 日提交了国际专利申请 WO2013EP54461，该专利中披露了用于制备化合物顺式-N-[2-(2,4-二氯苯基)环丁基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺的方法，所述化合物是 N-[(1S,2S)-2- (2,4-二氯苯基)环丁基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺和 N- [(1R,2R)-2-(2,4-二氯苯基)环丁基]-2-(三氟 甲基)吡啶-3-甲酰胺 2 种对映异构体的外消旋体， 并具体给出了化合物 57.011 即三氟吡啶胺的杀线虫活性。该专利共有 27 件同族专利申请，其中美国专利局(2016-04-12)、欧洲专利局(2016-06-16)、中国专利局(2017-03-14)、日本专利局(2017-05-22)分别对该专利授权，且授权权利要求均为马库什权利要求，包含较大的范围，其中的三氟吡啶胺隐藏在其中，不易被竞争对手发现。
2014 年 7 月 1 日，先正达又申请了 WO2014EP63895 ， 与之前的 WO2013EP54461 不同的是 ， WO2014EP63895 公开的化合物在环丁基环处具有 ″1S,2S″的特定绝对立体化学构型，具有该构型的化合物显示了良好的杀线虫活性。WO2014EP63895 专利共有 32 件同族专利申请，欧洲专利局(2017-12-21)、 中国专利局(2018-04-25)、日本专利局(2019-05-9) 均对该化合物马库什结构授权。美国专利局(2017- 11-08)仅授权特定化合物。
2018 年 11 月 14 日，先正达提交了一件制备方法专利 WO2018EP81257，该专利共有 16 件同族。
化合物的不同多晶型物在它们的晶体结构上具有不同的原子和/或分子排列，晶体结构上的差异可能导致具有不同化学、物理和生物学特性。2019 年 2 月 11 日，先正达又提交了一件晶型专利 WO2019EP53292。该专利限定了在 21~26 ℃的温度下包含选自以下项的组的 4 个或更多个 2-θ角度值的 X 射线粉末衍射图：6.1±0.2、11.2±0.2、14.0±0.2、16.7±0.2、 17.2±0.2、18.5±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2、22.3±0.2、 23.6±0.2、23.9±0.2 以及 24.5±0.2，测试了在特定晶型时制品的稳定性，该专利共有 23 件同族。
化合物及其制备方法专利作为核心专利当然相当重要。由于专利具有地域性，同一件专利申请多个同族能够保证在多个国家分别受到专利保护。
（2）用途专利
在化合物专利申请之后，先正达公司开始着眼于多种用途发明的专利申请，2018 年 8 月 8 日，先正达提交了用途专利WO2018EP71558，该专利涉及用于控制或预防植物病原性微生物侵染大豆的方法，所述植物病原性微生物特别是镰孢属、核盘菌、 弥漫小单腔菌、大豆壳针孢和大豆尾孢，更特别是弗吉利福镰孢、茄病镰孢、尖镰孢、厚孢镰孢、密 孢镰孢、大刀镰孢、木镰孢、禾谷镰孢、半月板镰 孢、增殖镰孢、假禾谷镰孢、半顶孢镰孢、副黏镰 孢和轮枝镰孢，实施例化合物 1 即为三氟吡啶胺。 与该专利类似的，WO2018EP85986、WO2019EP74640 、WO2020EP51306 、 WO2020EP51309 、 WO2020EP51310、WO2020EP76868、WO2020EP84513、WO2020EP84516、WO2021EP51949 均采用了类似的撰写方式，只不过针对的作物种类、病害种类不同。
2021 年 8 月 16 日，先正达提交了一件专利 WO2021EP72666，该专利涉及用于控制或预防植物被滑刃属(Aphelenchoides spp.)的植物寄生线虫侵染 的方法，该方法包括向植物作物、其场所或其繁殖 材料施用化合物环丁氟胺或包含环丁氟胺和一种或多种配制佐剂的农药组合物。
2021 年 10 月 22 日，拜耳的专利 EP21204352A 涉及环丁基甲酰胺衍生物环丁氟胺的新用途，包含该化合物的组合物及其在减少植物中真菌毒素污染的方法中的用途。环丁氟胺还可用于增加产量，特别是在谷物例如谷类小麦中。然而，由于有先正达的用途专利在先，EP21204352A 的欧局检索报告中引用了多篇先正达的在先专利，分别评述该发明不具备新颖性，目前该专利处于失效状态。
2021 年 12 月 17 日，先正达又提交了一件专利 WO2021EP86542，该专利涉及用于控制或预防植物被曲霉属的光病原性微生物侵染的方法，所述方法包括向植物作物、其场所或其繁殖材料施用化合物环丁氟胺或包含环丁氟胺和一种或多种配制佐剂的农药组合物。
2023 年 6 月 28 日，我国的张雪姣提交的 CN202310776186.9，涉及三氟吡啶胺在防治多种植物病害中的应用，然而该专利在进入实审阶段之后不久便主动撤回。
2023 年 11 月 21 日，先正达又分别提交了 2 件专利，分别是 WO2023EP82552、WO2023EP82559， 前者涉及一种增强在囊泡—丛枝菌根真菌培养物存在下在培养基中生长的植物特征的方法，后者涉及 一种在用于作物或植物生长的土壤中保存或刺激有益土壤微生物的生长和/或抑制植物病原微生物的方法。
从上述用途专利申请情况可以看出，先正达除 了核心专利外，对外围的用途专利也非常重视，对大量病原菌进行了试验，三氟吡啶胺的用途囊括了 多种病原菌。虽然拜耳等其他申请人也尝试进行用 途专利申请，然而由于前期先正达已经对大量用途进行了专利布局，因此其他申请人后续再继续申请用途专利，也难以满足新颖性和创造性的要求。
（3）制剂专利
2022 年 3 月 18 日，先正达申请了三氟吡啶胺 的制剂专利 WO2022EP57154，该专利涉及一种用于农业以防治有害于经济作物的包括真菌和线虫在内的害虫的水性悬浮浓缩组合物，其包含：(i) 作为活性成分的环丁氟胺；(ii) 1~30 g/L 的磺基琥珀酸酯润湿剂；(iii) 5~50 g/L 的丁基聚环氧烷嵌段共聚物；(iv) 2.5~35 g/L 的木素磺酸钠。同日，还申请了 WO2022EP57156，该专利涉及一种用于农业以防治对经济作物有害的害虫的水性悬浮浓缩物组合物， 其包含(i) 环丁氟菌胺(cyclobutrifluram)；(ii) 25~125 g/L 植物油；(iii) 25~125 g/L 的乙氧基化脂肪醇。
2022 年 12 月 20 日，先正达又提交了一件专利申请 WO2022EP87062，该专利涉及一种农业化学组合物，其包含：a) 至少一种农业化学活性化合物； b) 至少一种颜料，基于所述组合物的总重量， w/w(重量/重量)浓度为至少 2%；和至少一种选自以下各者的非离子表面活性剂：丙烯酸接枝聚合物、 泊洛沙姆和丁基聚环氧烷嵌段共聚物。从属权利要求中提及了该杀线虫剂是三氟吡啶胺。
2022 年 12 月 21 日，先正达又提交了另一件制剂专利 WO2022EP87356，该专利涉及一种用于种子和土壤处理的农业化学活性的、储存稳定的组合物， 其包含：(i) 至少一种活性成分；(ii) 至少一种木质素磺酸盐分散剂；(iii) 至少一种接枝聚合物表面活性剂。
2023 年 12 月 29 日，先正达提交了制剂专利 WO2023EP86537，该专利涉及稳定的、单相可乳化或可分散的组合物，包含三氟吡啶胺在内的多种可选择的 4 元羧酰胺化合物、溶剂体系、乳化表面活性剂体系。其中的溶剂体系包含：(i) 至少一种非水极性溶剂，其 Hp(Hansen 极性)值为 5~15，Hh(Hansen H-键)参数为 5~15；(ii) 至少一种与水不混溶的非极性溶剂，其中的乳化表面活性剂体系能够在将所述可乳化浓缩物加入水中时形成水包油乳液，从而形成可乳化浓缩物(EC)。
经过检索，上述制剂专利的各同族都处于审查中，尚未结案。我们可以密切关注上述制剂专利的审查情况，以期对后续三氟吡啶胺制剂的改进给出相应的启发。
（4）组合物专利
先正达公司在化合物专利申请之后，用途专利申请如火如荼展开，日本農薬株式会社于 2020 年 7 月 22 日申请了 1 件组合物专利 JP2020125302A，作为第一有效成分的具有杀虫活性或除草活性、线虫活性等的已知特定化合物，如化合物 A-7(三氟吡啶 胺)；和作为害虫防治剂的第二有效成分，如异丙硫醚、碱式硫酸铜、氟酰亚胺、氟虫腈、吩嗪腈、 噻嗪腈、噻嗪酮、异丙威、苯虫威、吡罗肟酯、吡螨胺、唑虫酰胺、氟虫酰胺等。
2020 年 8 月 6 日，我国的祥霖美丰生物科技(淮 安)有限公司分别提交了 3 件组合物专利，分别是 CN202010782611.1、CN202010783048.X、CN20201- 0783433.4，分别涉及三氟吡啶胺和阿维菌素、噻唑膦、tioxazafen 的组合。 我国的美丰农业科技(上海)有限公司分别于 2020 年 9 月 15 日、2020 年 12 月 15 日提交了专利申请 CN202010969772.1、CN202011482919.0，分别涉及三氟吡啶胺与氟吡菌酰胺、氟唑菌酰羟胺的杀菌组合物。
随后，拜耳于 2021 年 4 月 12 日提交了 1 件组合物专利 WO2021EP59395。
巴斯夫于 2021 年 9 月 28 日、2021 年 11 月 22 日 分别提交了 WO2021EP76571、WO2021EP82394。
在多个国家多个企业分别提交了组合物专利申请之后，2022 年 10 月 21 日，先正达才提交了 2 件 组 合 物 专 利 申 请 ， 分 别 是 WO2022EP79484 、 WO2022EP79485，上述专利分别具有 12 个、2 个同族，同族个数也较核心专利少。
2023 年 8 月 30 日，山东科大创业生物有限公司提交了 1 件专利 CN202311099157.X，涉及三氟吡啶胺与海洋动物类多糖的组合物。
2023 年 9 月 28 日，先正达又提交了三元组分的组合物专利 WO2023EP76887，包含大量的三元组合物，第三组分中可选自包含三氟吡啶胺在内的上百种农药，可见该专利的重点并非在三氟吡啶胺。
2024 年 3 月 12 日，安徽丰乐农化有限责任公司提交了专利 CN202410278933.0，该专利涉及三氟吡啶胺和叶菌唑的组合物。
此外，从 2022 年到 2024 年的 2 年时间内，青岛 海利尔申请了三氟吡啶胺的组合物专利共计 10 件。
相较于用途权利要求几乎被先正达包揽外，组合物专利涉及多家企业，先正达似乎并没有非常重视组合物专利。在列出的 24 件组合物专利中，先正达的包含三氟吡啶胺的组合物专利不过 3 件。虽然， 先正达的化合物专利如 WO2013EP54461 、 WO2014EP63895、WO2019EP53292 中，撰写了包含三氟吡啶胺在内的四元环甲酰胺与大量的农药复配，然而这种泛泛的记载难以破坏在后申请的组合物专利的新颖性和创造性。
一般而言，病害和虫害都会随着持续的用药产生抗性，因此，多种不同作用机理或防治谱的农药混用能够延缓抗药性的发展。三氟吡啶胺同样也会产生抗药性，如 2023 年 8 月 29 日西北农林科技大学提交的 CN202311098692.3 研究了禾谷镰孢菌琥珀酸脱氢酶 B 和 C1 蛋白相关 基因 FgSdh B 和 FgSdh C1 核苷酸点突变的鉴定及其在杀菌剂三氟吡啶胺抗性监测中的应用。组合物专利虽然作为外围专利，但是也具有不可低估的重要性。作为原研药企业，在花费了大量的成本和精力研制出一款新农药后，应当对专利进行全方位布局，组合物专利不可小觑。三氟吡啶胺已有的组合物专利见表 2。
结语
先正达的三氟吡啶胺化合物核心专利保护范围为马库什权利要求，保护范围较大，这为后期三氟吡啶胺的进一步研发改进预留了可操作空间。除了化合物核心专利外，先正达非常重视用途专利，通过提前布局，让其他企业难以对用途专利进行保护。 此外，先正达通过后期的制剂专利延长了三氟吡啶 胺的专利保护期。对于组合物专利，先正达公司并未非常重视，这给了其他申请人申请组合物专利的机会，这其中的缘由是什么？值得深思。
新农药的专利布局是一个复杂的过程，与企业技 术研发情况、市场规划和竞争对手等多个方面相关。 对于核心专利，通常通过向多个国家提交同族申请以获得不同地区的专利保护，用途、组合物、制剂等外围专利则和新农药后期的实际运用息息相关，企业需要根据实际情况选择 PCT 的指定国。专利布局的成功与否关系到该农药企业的市场竞争力和长远发展。
创新农药化合物需要大量的研发投入，农药组合物专利的研发成本和技术难度较低，这是许多企业选择组合物专利布局的重要原因。此外，农药组合物专利容易快速响应市场需求，短期内容易获得回报。通过外围专利布局，中国农药企业可以改善在核心专利布局上的不足，提升整体竞争力和市场地位。
