双丙环虫酯（afidopyropen）是日本明治制果药业株式会社与北里研究所共同研发的生物源杀虫剂，开发代号ME-5343，其英文通用名于2012年3月获批。该剂具有独特的pyropene化学结构和新颖的作用机理，被认为是杀虫剂作用机制分类中第9D组的第1个成员。
双丙环虫酯能有效防治刺吸式和吮吸式口器害虫（如蚜虫、粉虱、木虱、介壳虫、粉蚧和叶蝉等），可降低因昆虫介体传播的病毒病和细菌性病害，适用于经济作物、大田作物和观赏植物等，既可叶面处理，也可种子处理或土壤处理。双丙环虫酯用量低，对昆虫天敌和传粉昆虫等有益节肢动物的影响小，可有效减轻农业可持续发展的环境负担，适用于害虫的抗性管理和有害生物的综合治理。
1 理化性质
双丙环虫酯为天然产物的衍生物，其IUPAC化学名称为：[(3S,4R,4aR,6S,6aS,12R,12aS,12bS)-3-(环丙基羰基氧)-1,3,4,4a,5,6,6a,12,12a,12b-十氢-6,12-二羟基-4,6a,12b-三甲基-11-氧杂-9-(3-吡啶基)-2H,11H-苯并[f]吡喃[4,3-b]色满-4-基]环丙烷羧酸甲酯；CAS登录号为：915972-17-7；分子式为：C33H39NO9，相对分子质量为：593.66。
双丙环虫酯原药为黄色固体粉末，无味，密度（20℃）：1.300 g/cm3，熔点：147.3～160℃；蒸气压：＜9.9×10-6 Pa（25℃），＜1.5×10-5 Pa（50℃）；pH（23℃）：5.3（1%纯水溶液），5.8（1% CIPAC标准硬水D溶液）；水解半衰期（25℃，pH 4或7）：DT50＞1年；溶解度（g/L，20℃）：水2.51×10-2，正己烷7.66×10-3，甲苯5.54，二氯甲烷＞500，丙酮＞500，甲醇＞500，乙酸乙酯＞500；正辛醇-水分配系数logPow=3.45(25±1℃)，亨利常数＜2.34×10-4 Pa·m3/mol；不易燃，不易被氧化。
2 毒理学
双丙环虫酯对哺乳动物、鱼、鸟类、蜜蜂和捕食性昆虫低毒，对非靶标动物（如捕食螨、寄生蜂和蚯蚓等）和陆生植物安全，但是对水生无脊椎动物有一定毒性。
2.1 哺乳动物毒性
双丙环虫酯对大鼠急性经口经皮：LD50＞2,000 mg/kg体重；大鼠急性毒性吸入：LC50＞5.48 mg/L；对兔眼睛有轻微的刺激性，对兔皮肤无刺激性，对豚鼠皮肤无致敏性；无致癌性、遗传和神经毒性；每日允许摄入量（ADI）：0.07 mg/kg体重，急性参考剂量(ARfD)：0.3 mg/kg体重。
2.2 生态毒性
双丙环虫酯的急性毒性：斑胸草雀（zebra finch）LD50=366 mg/kg体重，北美鹑LC50=527 mg/kg；鲤鱼（Cyprinus carpio）96 h LC50=18.0 mg/L，虹鳟96 h LC50＞21.3 mg/L；大型蚤（Daphnia magna）48 h EC50=8.0 mg/L，糠虾（mysid shrimp）96 h L(E)C50=4.4 mg/L，东方牡蛎（eastern oyster）96 h L(E)C50 =2.17 mg/L；摇蚊（Chironomus）幼虫48 h EC50=99.0 μg/L，绿藻（Raphidocelis subcapitata）72 h ErC50=48,000 μg/L；蚯蚓LC50＞1,000 mg/kg土壤。双丙环虫酯对传粉昆虫和有益昆虫安全，对蜜蜂的急性毒性：成虫经口96 h LD50＞100 μg/只，接触96 h LC50＞200 μg/只，幼虫经口96 h LD50=55.9 μg/只；对寄生蜂（parasitic wasp）LR50=78.1 g/hm2，捕食螨LR50=140.4 g/hm2。
3 作用方式与活性
3.1 作用方式
双丙环虫酯被认为作用机理与吡啶甲亚胺衍生物杀虫剂吡蚜酮和pyrifluquinazon类似，属于弦振器官香草素受体亚家族通道调节剂，通过作用于神经系统的一种或多种蛋白质而显示出杀虫活性，其IRAC作用机理分类为第9D类。双丙环虫酯与现有杀虫剂和虫害管理系统无交互抗性。
与常规杀虫剂的作用机理不同，双丙环虫酯是通过干扰靶标昆虫香草酸瞬时受体通道复合物的调控，导致昆虫对重力、平衡、声音、位置和运动等失去感应，丧失协调性和方向感，进而不能取食，失水，最终导致昆虫饥饿而亡。
双丙环虫酯在施药后数小时内即能使昆虫停止取食，但其击倒作用较慢。该产品持效期长，对蚜虫的持效作用长达21 d。双丙环虫酯对成虫和幼虫均有效，但对卵无效，推荐在幼虫阶段用药，防效更好。双丙环虫酯还具有优秀的叶片渗透能力。
3.2 生物活性
室内生测表明，双丙环虫酯对同翅目的烟蚜（Myzus persicae）成虫和半翅目的赤须盲蝽（Trigonotylus caelestialium）幼虫的活性较高，对小菜蛾（Plutellaxylostella）和棉铃虫（Helicoverpa armigera）等鳞翅目害虫的活性相对较低。
进一步的研究表明，双丙环虫酯可有效控制刺吸式害虫，对豌豆蚜虫（Acyrthosiphon pisum）也具有很高的杀虫活性，可作为蚜虫特效药使用。
4 代谢与残留
4.1 体内代谢
双丙环虫酯在植物体内主要代谢为二聚体M4401007，而在动物体内主要代谢为M4401060，如图2所示。其中，代谢物M4401007的毒性比母体化合物双丙环虫酯的毒性低，且无致突变和致染色体断裂活性。
4.2 残留分析与限定
双丙环虫酯在植物体内的残留经乙腈提取、混盐二次净化分离后酸水稀释、乙腈/水（体积比1∶1）定容后用HPLC-MS/MS或UPLC-MS/MS检测；在动物体内的残留经提取后，用固相萃取（SPE）净化、LC-MS/MS 检测。
澳大利亚APVMA建议的残留限量如下：叶菜和欧芹为5 mg/kg；芹菜和西红柿干果渣为3 mg/kg；瓜类果蔬0.7 mg/kg；油菜、白菜、卷心菜、花球类等芸薹属植物均为0.5 mg/kg；非瓜类果蔬0.2 mg/kg；棉花种子、哺乳动物肉和可食用内脏、蛋、哺乳动物、家禽肉和可食用内脏均为0.1 mg/kg；生姜根、奶、马铃薯和甘薯均为0.01 mg/kg。
5 原药生产供应
5.1 合成路线
双丙环虫酯可由中间体（Ⅱ）1,7,11-三脱乙酰基啶南平与环丙烷甲酸在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC·HCl）和4-(二甲氨基)吡啶（DMAP）催化作用发生酯化，再与1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）反应脱去7-位的环丙甲酰基后得到，其粗产物用硅胶[Mega Bond Elut (Vari an)，丙酮/正己烷=1∶1]提纯。其合成路线如图3所示。
其中，中间体（Ⅱ）可由曲霉属真菌（Aspergillus spp.）发酵得到的中间体（Ⅰ）啶南平水解脱羧得到，粗品用硅胶色谱[洗脱液：二氯甲烷/甲醇（9∶1）]纯化。
后来，明治制果药业株式会社对双丙环虫酯的合成工艺进行了深入研究，即以中间体（Ⅱ）和环丙烷甲酰氯为起始原料，在碱存在或不存在的条件下，经4种不同的路线、1～3步反应选择性地将中间体（Ⅱ）1-位和11-位的羟基酰化得到，其合成路线如图4所示。
5.2 原药供应
巴斯夫公司已取得双丙环虫酯在澳大利亚和美国的原药登记，登记含量分别为92.5%和94.32%。目前，巴斯夫已在法国新建了双丙环虫酯的原药生产工厂。日本明治制果药业株式会社与北里研究所对双丙环虫酯原药的研发生产情况还未知。
6 制剂的开发应用
双丙环虫酯可被制成多种单剂，可与多种农药或肥料复配或桶混使用。巴斯夫公司将其与氟苯脲、吡虫啉、联苯菊酯和银杏内酯等多种杀（线）虫剂、杀菌剂混用，可协同增效，提高速效性和持效性。
巴斯夫公司于2010年与日本明治制果株式会社达成合作协议，共同开发基于双丙环虫酯的植保产品。巴斯夫公司因此获得了双丙环虫酯在除日本、中国台湾和韩国之外的全球市场的开发和销售专有权。巴斯夫公司在澳大利亚申请登记的Versys™[100 g/L双丙环虫酯可分散液剂（DC）]于2018年4月获批，6月上市，后续又先后在印度和美国上市，开发了Sefina™（50 g/L双丙环虫酯DC）和Ventigra™[9.38%双丙环虫酯超低容量液剂（ULV）]。其中，Versys™可用于防治棉花、大豆、葫芦、梨果、核果、柑橘、生姜、芸薹属蔬菜、叶用和果用蔬菜、块茎和球茎蔬菜、移栽和观赏植物等，防治桃蚜（Myzus persicae）、甘蓝蚜（Brevicoryne brassicae）、莴苣蚜（Nasonovia ribisnigri）、棉蚜（Aphis gossypii）等，并对烟粉虱（Bemisia tabaci）有一定的防控作用。Sefina™主要用于柑橘、棉花、葫芦、大豆等，防治木虱和粉虱。Ventigra™则主要用于温室和苗圃以及观赏植物。
其中，Versys™在澳大利亚的登记使用剂量为每公顷有效成分10～35 g兑水200 L喷雾施用，防治蚜虫和粉虱每季最多分别不超过4次和2次，每次间隔14 d。安全间隔期果蔬类作物为1 d，其余作物7 d。既可叶面处理，也可种子处理或土壤处理。
2018年，巴斯夫在加拿大登记了双丙环虫酯的4个产品。2019年，双丙环虫酯在中国取得登记，同年在中国上市了英威®（50 g/L双丙环虫酯DC）和英雷®（50 g/L双丙环虫酯+25 g/L阿维菌素DC）。目前，巴斯夫公司还在墨西哥、阿根廷等国家提交了双丙环虫酯的登记申请。
7 小 结
由日本明治制果药业株式会社与北里研究所共同研发的生物源杀虫剂双丙环虫酯拥有独特的pyropene化学结构和新颖的作用机理，能有效防治刺吸式口器害虫及抗性害虫，同时降低昆虫媒介传播的各种病害。其用量低，安全间隔期短，对蚯蚓、天敌、传粉昆虫等有益生物的影响小，适用于害虫抗性管理和有害生物综合治理。双丙环虫酯可通过多种路线进行合成，通过与不同或相似作用机理的杀虫剂复配，可以扩大杀虫谱，发挥协同防治效果，减缓抗性风险。
随着在各国登记的陆续获批以及研究开发的持续深入，双丙环虫酯的市场潜力巨大，将为农民提供有效的轮换工具。
双丙环虫酯能有效防治刺吸式和吮吸式口器害虫（如蚜虫、粉虱、木虱、介壳虫、粉蚧和叶蝉等），可降低因昆虫介体传播的病毒病和细菌性病害，适用于经济作物、大田作物和观赏植物等，既可叶面处理，也可种子处理或土壤处理。双丙环虫酯用量低，对昆虫天敌和传粉昆虫等有益节肢动物的影响小，可有效减轻农业可持续发展的环境负担，适用于害虫的抗性管理和有害生物的综合治理。
图1 双丙环虫酯的化学结构
1 理化性质
双丙环虫酯为天然产物的衍生物，其IUPAC化学名称为：[(3S,4R,4aR,6S,6aS,12R,12aS,12bS)-3-(环丙基羰基氧)-1,3,4,4a,5,6,6a,12,12a,12b-十氢-6,12-二羟基-4,6a,12b-三甲基-11-氧杂-9-(3-吡啶基)-2H,11H-苯并[f]吡喃[4,3-b]色满-4-基]环丙烷羧酸甲酯；CAS登录号为：915972-17-7；分子式为：C33H39NO9，相对分子质量为：593.66。
双丙环虫酯原药为黄色固体粉末，无味，密度（20℃）：1.300 g/cm3，熔点：147.3～160℃；蒸气压：＜9.9×10-6 Pa（25℃），＜1.5×10-5 Pa（50℃）；pH（23℃）：5.3（1%纯水溶液），5.8（1% CIPAC标准硬水D溶液）；水解半衰期（25℃，pH 4或7）：DT50＞1年；溶解度（g/L，20℃）：水2.51×10-2，正己烷7.66×10-3，甲苯5.54，二氯甲烷＞500，丙酮＞500，甲醇＞500，乙酸乙酯＞500；正辛醇-水分配系数logPow=3.45(25±1℃)，亨利常数＜2.34×10-4 Pa·m3/mol；不易燃，不易被氧化。
2 毒理学
双丙环虫酯对哺乳动物、鱼、鸟类、蜜蜂和捕食性昆虫低毒，对非靶标动物（如捕食螨、寄生蜂和蚯蚓等）和陆生植物安全，但是对水生无脊椎动物有一定毒性。
2.1 哺乳动物毒性
双丙环虫酯对大鼠急性经口经皮：LD50＞2,000 mg/kg体重；大鼠急性毒性吸入：LC50＞5.48 mg/L；对兔眼睛有轻微的刺激性，对兔皮肤无刺激性，对豚鼠皮肤无致敏性；无致癌性、遗传和神经毒性；每日允许摄入量（ADI）：0.07 mg/kg体重，急性参考剂量(ARfD)：0.3 mg/kg体重。
2.2 生态毒性
双丙环虫酯的急性毒性：斑胸草雀（zebra finch）LD50=366 mg/kg体重，北美鹑LC50=527 mg/kg；鲤鱼（Cyprinus carpio）96 h LC50=18.0 mg/L，虹鳟96 h LC50＞21.3 mg/L；大型蚤（Daphnia magna）48 h EC50=8.0 mg/L，糠虾（mysid shrimp）96 h L(E)C50=4.4 mg/L，东方牡蛎（eastern oyster）96 h L(E)C50 =2.17 mg/L；摇蚊（Chironomus）幼虫48 h EC50=99.0 μg/L，绿藻（Raphidocelis subcapitata）72 h ErC50=48,000 μg/L；蚯蚓LC50＞1,000 mg/kg土壤。双丙环虫酯对传粉昆虫和有益昆虫安全，对蜜蜂的急性毒性：成虫经口96 h LD50＞100 μg/只，接触96 h LC50＞200 μg/只，幼虫经口96 h LD50=55.9 μg/只；对寄生蜂（parasitic wasp）LR50=78.1 g/hm2，捕食螨LR50=140.4 g/hm2。
3 作用方式与活性
3.1 作用方式
双丙环虫酯被认为作用机理与吡啶甲亚胺衍生物杀虫剂吡蚜酮和pyrifluquinazon类似，属于弦振器官香草素受体亚家族通道调节剂，通过作用于神经系统的一种或多种蛋白质而显示出杀虫活性，其IRAC作用机理分类为第9D类。双丙环虫酯与现有杀虫剂和虫害管理系统无交互抗性。
与常规杀虫剂的作用机理不同，双丙环虫酯是通过干扰靶标昆虫香草酸瞬时受体通道复合物的调控，导致昆虫对重力、平衡、声音、位置和运动等失去感应，丧失协调性和方向感，进而不能取食，失水，最终导致昆虫饥饿而亡。
双丙环虫酯在施药后数小时内即能使昆虫停止取食，但其击倒作用较慢。该产品持效期长，对蚜虫的持效作用长达21 d。双丙环虫酯对成虫和幼虫均有效，但对卵无效，推荐在幼虫阶段用药，防效更好。双丙环虫酯还具有优秀的叶片渗透能力。
3.2 生物活性
室内生测表明，双丙环虫酯对同翅目的烟蚜（Myzus persicae）成虫和半翅目的赤须盲蝽（Trigonotylus caelestialium）幼虫的活性较高，对小菜蛾（Plutellaxylostella）和棉铃虫（Helicoverpa armigera）等鳞翅目害虫的活性相对较低。
进一步的研究表明，双丙环虫酯可有效控制刺吸式害虫，对豌豆蚜虫（Acyrthosiphon pisum）也具有很高的杀虫活性，可作为蚜虫特效药使用。
4 代谢与残留
4.1 体内代谢
双丙环虫酯在植物体内主要代谢为二聚体M4401007，而在动物体内主要代谢为M4401060，如图2所示。其中，代谢物M4401007的毒性比母体化合物双丙环虫酯的毒性低，且无致突变和致染色体断裂活性。
4.2 残留分析与限定
双丙环虫酯在植物体内的残留经乙腈提取、混盐二次净化分离后酸水稀释、乙腈/水（体积比1∶1）定容后用HPLC-MS/MS或UPLC-MS/MS检测；在动物体内的残留经提取后，用固相萃取（SPE）净化、LC-MS/MS 检测。
澳大利亚APVMA建议的残留限量如下：叶菜和欧芹为5 mg/kg；芹菜和西红柿干果渣为3 mg/kg；瓜类果蔬0.7 mg/kg；油菜、白菜、卷心菜、花球类等芸薹属植物均为0.5 mg/kg；非瓜类果蔬0.2 mg/kg；棉花种子、哺乳动物肉和可食用内脏、蛋、哺乳动物、家禽肉和可食用内脏均为0.1 mg/kg；生姜根、奶、马铃薯和甘薯均为0.01 mg/kg。
图2 双丙环虫酯在动、植物体内的主要代谢途径
5 原药生产供应
5.1 合成路线
双丙环虫酯可由中间体（Ⅱ）1,7,11-三脱乙酰基啶南平与环丙烷甲酸在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC·HCl）和4-(二甲氨基)吡啶（DMAP）催化作用发生酯化，再与1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）反应脱去7-位的环丙甲酰基后得到，其粗产物用硅胶[Mega Bond Elut (Vari an)，丙酮/正己烷=1∶1]提纯。其合成路线如图3所示。
表1 双丙环虫酯对靶标害虫的3 d致死率
其中，中间体（Ⅱ）可由曲霉属真菌（Aspergillus spp.）发酵得到的中间体（Ⅰ）啶南平水解脱羧得到，粗品用硅胶色谱[洗脱液：二氯甲烷/甲醇（9∶1）]纯化。
后来，明治制果药业株式会社对双丙环虫酯的合成工艺进行了深入研究，即以中间体（Ⅱ）和环丙烷甲酰氯为起始原料，在碱存在或不存在的条件下，经4种不同的路线、1～3步反应选择性地将中间体（Ⅱ）1-位和11-位的羟基酰化得到，其合成路线如图4所示。
5.2 原药供应
巴斯夫公司已取得双丙环虫酯在澳大利亚和美国的原药登记，登记含量分别为92.5%和94.32%。目前，巴斯夫已在法国新建了双丙环虫酯的原药生产工厂。日本明治制果药业株式会社与北里研究所对双丙环虫酯原药的研发生产情况还未知。
6 制剂的开发应用
双丙环虫酯可被制成多种单剂，可与多种农药或肥料复配或桶混使用。巴斯夫公司将其与氟苯脲、吡虫啉、联苯菊酯和银杏内酯等多种杀（线）虫剂、杀菌剂混用，可协同增效，提高速效性和持效性。
图3 双丙环虫酯的合成路线
图4 双丙环虫酯的4条合成路线(反应条件仅为部分实例)
巴斯夫公司于2010年与日本明治制果株式会社达成合作协议，共同开发基于双丙环虫酯的植保产品。巴斯夫公司因此获得了双丙环虫酯在除日本、中国台湾和韩国之外的全球市场的开发和销售专有权。巴斯夫公司在澳大利亚申请登记的Versys™[100 g/L双丙环虫酯可分散液剂（DC）]于2018年4月获批，6月上市，后续又先后在印度和美国上市，开发了Sefina™（50 g/L双丙环虫酯DC）和Ventigra™[9.38%双丙环虫酯超低容量液剂（ULV）]。其中，Versys™可用于防治棉花、大豆、葫芦、梨果、核果、柑橘、生姜、芸薹属蔬菜、叶用和果用蔬菜、块茎和球茎蔬菜、移栽和观赏植物等，防治桃蚜（Myzus persicae）、甘蓝蚜（Brevicoryne brassicae）、莴苣蚜（Nasonovia ribisnigri）、棉蚜（Aphis gossypii）等，并对烟粉虱（Bemisia tabaci）有一定的防控作用。Sefina™主要用于柑橘、棉花、葫芦、大豆等，防治木虱和粉虱。Ventigra™则主要用于温室和苗圃以及观赏植物。
其中，Versys™在澳大利亚的登记使用剂量为每公顷有效成分10～35 g兑水200 L喷雾施用，防治蚜虫和粉虱每季最多分别不超过4次和2次，每次间隔14 d。安全间隔期果蔬类作物为1 d，其余作物7 d。既可叶面处理，也可种子处理或土壤处理。
2018年，巴斯夫在加拿大登记了双丙环虫酯的4个产品。2019年，双丙环虫酯在中国取得登记，同年在中国上市了英威®（50 g/L双丙环虫酯DC）和英雷®（50 g/L双丙环虫酯+25 g/L阿维菌素DC）。目前，巴斯夫公司还在墨西哥、阿根廷等国家提交了双丙环虫酯的登记申请。
7 小 结
由日本明治制果药业株式会社与北里研究所共同研发的生物源杀虫剂双丙环虫酯拥有独特的pyropene化学结构和新颖的作用机理，能有效防治刺吸式口器害虫及抗性害虫，同时降低昆虫媒介传播的各种病害。其用量低，安全间隔期短，对蚯蚓、天敌、传粉昆虫等有益生物的影响小，适用于害虫抗性管理和有害生物综合治理。双丙环虫酯可通过多种路线进行合成，通过与不同或相似作用机理的杀虫剂复配，可以扩大杀虫谱，发挥协同防治效果，减缓抗性风险。
随着在各国登记的陆续获批以及研究开发的持续深入，双丙环虫酯的市场潜力巨大，将为农民提供有效的轮换工具。
（作者：苏州艾科尔化工科技有限公司 谭海军）
